羟考酮控释片成瘾1例

蓝晓嫦

（广州市惠爱医院物质依赖科，广州医科大学附属脑科医院，广州市药物依赖治疗康复研究所，广州510370）

羟考酮（oxycodone）是从生物碱蒂巴因（thebaine）中提取的半合成阿片类药物，是一种强效的阿片类镇痛药，被列入联合国1961年麻醉品单一公约管制，也是我国麻醉药品品种目录内的药物。由于羟考酮生物利用度高，给药途径多，因而在临床上应用广泛。盐酸羟考酮控释片（商品名奥施康定，OXYCONTIN）主要用于治疗需要服用数天阿片类镇痛药物的中、重度疼痛患者。现报道1例我院收治的因神经性疼痛而长期使用盐酸羟考酮控释片导致成瘾的病例如下。

1.病例介绍

患者男性，52岁，主诉：反复使用羟考酮并逐渐加量6年，停药后躯体不适加重1个月。于2018年3月24日入住我科。患者于2012年因右手感染疱疹病毒，导致右手出现神经性疼痛，到北京某医院就诊，服用盐酸羟考酮控释片（奥施康定）治疗，开始时服用5mg/d，疼痛缓解理想。后患者一直自行到门诊找医生开药，有时感觉不够理想时自行加量，后逐渐增加剂量到40mg/d。患者担心停药后疼痛复发但又怕长期服药对身体造成伤害，曾尝试停服用，停服后出现头痛乏力、恶心、坐立不安，有时呕吐、腹胀不适，因此再次服用，近3年已加量至80mg/d，分两次服用。因为长期反复慢性疼痛及对止痛药使用欲罢不能有时心情不好，烦躁，日常工作受影响。近1个月出现头痛乏力、恶心、呕吐，患者要求继续加大羟考酮用量，家属觉其用药无节制，担心影响身体健康，送其到某医院治疗，服用丁丙诺啡等治疗（具体用量不详），效果不理想，仍诉头痛不适，烦躁不安，整晚失眠。后于2018年3月24日转来我院住院治疗。起病以来无高热、昏迷、抽搐史，无饮酒或吸毒史，无持续情感高涨、话多表现，疼痛发作时有时心情不好，生活可自理。近期饮食欠佳，胃口差，睡眠差，入睡困难，易醒，经常便秘，小便正常。

既往史：2010年患“淋巴结核”，已治愈；2010年10月发现“脊髓增生异常”，做过“造血干细胞移植”手术，目前稳定。2010年诊断“慢性肾功能不全”。家族史、个人史无特殊。

体查：神清，T 36.6℃，P 68次/ min，R 20次/min，BP 155/105mmHg，右前臂皮肤痛觉过敏，心肺腹、余神经系统检查未发现异常。

辅助检查：入院后抽血查血常规、肝功能、心肌酶、血糖、甲状腺功能、乙肝两对半、肝炎三型无异常，尿酸 461μmol/L（参考值 155～428μmol/L），β2-微球蛋白3.39mg/L（参考值1～3mg/L），HIV-1/2抗体阴性。尿滥用物质筛查六项均阴性。心电图：窦性心律，左室高电压，胸片无异常，腹部彩超：前列腺稍大伴钙化，胆壁增厚，胆囊结石，肝脾未见异常。头颅MRI：双侧额叶少许缺血灶，脑萎缩。

精神检查：患者意识清，定向准，接触主动合作，未引出幻觉妄想，称2012年感染疱疹病毒后出现右手臂皮肤轻轻碰到就痛，因此长期服用羟考酮，称后来经常是自己到医院叫医生开，回家后有时觉得不够就自己加量，担心减量后会反复，所以从来没有减少剂量，近3年来基本是每次吃40mg，每日2次，曾经试着停过一两天，但停药后就头痛乏力、全身不适，无法耐受，知道自己越吃越多不对，但控制不了；自称这次住院是想来戒掉羟考酮的，情绪焦虑，称这3天停了药在外院吃过丁丙诺啡控制不了，头痛、腹痛不适，烦躁不安，睡不着，因身体不舒服心情不好，智能正常，自知力部分存在。

入院诊断：①使用阿片类物质引起的依赖综合征（羟考酮）；②原发性高血压？

治疗经过：入院前3天给予劳拉西泮（max4mg）助眠，加巴喷丁胶囊止痛以及度洛西汀胶囊改善抑郁焦虑症状，晚上叫诊诉疼痛难耐、烦躁不安时临时给予曲马多缓释片（max0.2g）对症处理，第3天临时滴注地西泮10mg抗焦虑治疗，症状缓解不理想。患者自诉停了羟考酮这几天均感觉恶心、腹痛、头痛、心慌不适，晚上尤其烦躁，全身像蚂蚁咬一样说不出的难受，严重时在床上翻滚，服用曲马多及滴注地西泮后减轻，但不能完全缓解，用药后3～4小时后又感觉全身难受，没有一个晚上能睡好，情绪低落、焦虑，便秘。白天多卧床，不外出活动。3月27日开始给予美沙酮口服溶液替代递减治疗，从15mg/d开始在8天内逐渐减到3mg/d时停用，4月4日因主诉服用劳拉西泮晨起时头晕乏力明显，停劳拉西泮及减少美沙酮后睡眠浅、入睡稍困难而加用奥氮平5mg qn合并治疗，4月9日痊愈出院，予度洛西汀胶囊80mg/d，加巴喷丁胶囊0.6g/d，奥氮平5mg/d维持治疗。随访得知患者在出院1个月后停了奥氮平及度洛西汀胶囊。随访1年，病情稳定，没有再用羟考酮。

2.讨论

2.1 羟考酮为什么会成瘾？

羟考酮的化学结构跟吗啡非常相似，药理作用也与吗啡相似，是一种强效的阿片类镇痛药，临床主要用于各种原因引起的中重度急慢性疼痛的第二、三阶梯止痛治疗。它是一种纯阿片受体激动药，主要通过激动中枢神经系统内的阿片受体而起镇痛作用，可以引起欣快感，具有阿片类药物常见的不良反应，其中就包括耐受性和依赖性，在高剂量连续使用后突然中断或减量，部分患者有阿片类戒断综合征出现。Daniel Remillard1等[2]道指出一项来自阿拉斯加中南部疼痛管理实践的横断面调查，并回顾了2013—2018年间诊断为阿片依赖/阿片使用障碍的86名患者的文献，给患者一份处方阿片类药物的清单，并要求他们找出①最适合自己的，②最适合吸毒人群或社区的，以及③他们认为最容易上瘾的。有海洛因使用史的患者被问及④哪种药物是他们滥用海洛因的入门药物？羟考酮在所有四个问题中均排名最高。在过去几十年中进行的大量观察性研究已经证明了羟考酮的滥用和依赖性，最近的机制研究阐明了其生物学基础，包括显著增加穿过血脑屏障的主动转运，增加腹侧被盖区、伏隔核和相关纹状体奖赏中心的阶段性多巴胺能，以及可能增加κ阿片受体介导的戒断焦虑。由此可见，羟考酮的药理特性使其极易滥用和成瘾，任何长期处方的风险都大于益处。

2.2 关于羟考酮滥用的流行情况

目前国内暂时没有相关的大型流行病学调查资料，关于羟考酮滥用成瘾的报道也很少。据报道，20l0年北京市药品不良反应监测中心首次收到l例自愿戒毒的药物滥用者滥用氨酚羟考酮的报告[2]。而去年有一例氨酚羟考酮成瘾的病例报道[3]发表在中国药物滥用防治杂志上的，该药为复方片剂，每片含有盐酸羟考酮5mg和对乙酰氨基酚325mg，与本例患者使用的羟考酮控释片稍有差异。2017年一篇关于羟考酮成瘾的多层面分析[4]文章指出，在北美，近年来羟考酮在医疗实践中的过度使用以及不断上升的非法滥用已经造成了严重的公共卫生危机。据报道，从1999年到2011年，羟考酮的消费量增加了近500%，其中2015年在美国，大概有2790万12岁或以上的人使用羟考酮产品(占人口的10.4%)。Amy Zosel等[5]报道，氢可酮（32%），安非他明（18%），羟考酮（15%），哌甲酯（14%）和曲马多（11%）是青少年滥用处方药中排名前五的几种药物。在这些滥用处方药的青少年中，有30%需要在医疗机构接受治疗，因滥用羟考酮和美沙酮导致死亡的人数最多。而这种增长也增加了急诊室非医疗就诊的数量以及用药过量死亡和新生儿戒断综合征的发病率，所以，羟考酮滥用的问题值得引起我们高度重视。

2.3 成瘾是否需要选择美沙酮替代治疗？

从药理学角度分析，羟考酮属于阿片类受体激动剂，应该可以参考其他阿片类物质成瘾的治疗经验。阿片类物质使用相关障碍临床诊疗指南[6]指出对于阿片类物质的急性戒断症状治疗，药物治疗包括①阿片受体激动剂替代治疗；②阿片受体部分激动剂替代治疗和非阿片受体激动剂对症治疗。其中美沙酮是一种长效的阿片受体激动剂，镇痛作用与吗啡相当，耐受性和成瘾性发生较慢，戒断症状略轻，可以作为阿片类药物成瘾的替代治疗药物。用药原则首先是要明确阿片类物质戒断症状的诊断。美沙酮替代对于伴有肌肉痛、骨头痛这些躯体戒断症状的效果比较好，而非替代治疗药物可能对于缓解出汗、呕吐、心慌等症状有效，但对于疼痛症状效果比较差。所以我们的临床上对于这类阿片类止痛药成瘾的患者在急性戒断期药物的选择应该根据患者的用药种类和戒断症状的表现以及严重程度来判断。也就是说如果患者没有明显的疼痛症状，仅以心慌、焦虑、抑郁或失眠等症状为主的，美沙酮不作为首选药物，可以采用苯二氮䓬类、抗抑郁抗焦虑药物对症治疗为主，但是如果患者使用的是比较强效的阿片类止痛药，戒断症状伴有比较严重的肌肉骨头疼痛等疼痛症状的患者，一般仅予抗焦虑药物对症治疗效果不理想，可以选择美沙酮替代递减治疗，它能够让患者比较平缓的过度急性戒断期，减轻患者的痛苦感，提高治疗的依从性。例如去年报道的那例氨酚羟考酮成瘾[3]的患者是没有使用美沙酮，该例患者主要戒断表现是抑郁焦虑、动力不足、失眠，所以用了文拉法辛、喹硫平等就能够控制症状。而我们这例患者使用的是羟考酮控释片，主要戒断症状有明显的肌肉骨头疼痛、焦虑、失眠等严重不适感的，单纯用苯二氮䓬类以及度洛西汀等抗焦虑抗抑郁药治疗效果不理想，用美沙酮替代治疗后就有明显的缓解，患者的痛苦感减轻，伴随的焦虑、失眠等症状也相应改善。

2.4 如何预防这类止痛药的滥用和成瘾？

从医疗角度来说首先是医生在开具处方的时候就要严格遵守WHO关于癌症患者的三阶梯止痛治疗原则以及我国国家药品监督管理局和国家卫生健康委员会发布的强阿片类药物在慢性非癌痛治疗中的指导原则。医生在开具处方前应对患者和家属做好充分的知情告知，包括药物不良反应、成瘾性的告知，签署知情同意书。患者每次就医时都应评估镇痛效果、功能状态、药物副作用等相关指标，如果疼痛已经缓解，应尽早转入二阶梯用药，连续使用时间一般不超过8周。建立医院保管的病历，记录治疗过程中不同时期的镇痛效果、副作用及异常行为，若发现患者同时找两位以上医师开药、用药量剧增或有其他异常行为，应停药。另外，药物的说明书上应该有充分明显表明药物具有成瘾性的警示信息。充分的知情告知和规范的药品说明书在很大程度上能帮助减少这类药物滥用及成瘾的可能性。