PM2.5与支气管哮喘相关性及分子机制研究进展

温军祥，王雪，谷海龙，史有奎

1.潍坊医学院，山东 潍坊 261000；

2.文安县医院，河北 廊坊 065800；

3.潍坊医学院附属医院急诊科，山东 潍坊 261000

环境污染是现代社会的一个重要挑战，特别是在发展中国家。例如，我国政府和所有公民都在努力通过促进节能减排的方式来减少空气污染[1]。还有，最近的《巴黎气候协定》(COP21，2015)等国际合作，就是为了指导世界从当前严重的环境污染中走出来。一般来说，空气污染是通过空气中微粒的实际暴露对人体造成不利影响。PM2.5(定义为颗粒物水平直径为2.5 μm)是用来反映每日空气污染水平的指标。大量研究证明PM2.5空气污染暴露与呼吸疾病的发病率和死亡率之间存在关联[2]。强有力的证据已经证明，支气管哮喘与PM2.5暴露之间的关系最为密切[3]。本文就PM2.5 的一般理化性质、PM2.5 与成人支气管哮喘疾病的关系以及PM2.5 引起成人支气管哮喘的可能相关机制进行综述。

1 PM2.5 简介

1.1 PM2.5 的来源 PM2.5 的来源比较复杂，PM2.5源于不同类型的农村活动[4-5]、都市[6-7]、工厂[8]和矿区[9-10]，以及其他相关活动，如建筑工地和海洋活动[11]。这些粒子产生的主要来源有直接排放和二级排放，其中二级排放来自不同化学物质的混合物，如：二氧化硫(SO2)、氧化氮(NOX)、氨(NH3)和聚芳化合物。

1.2 PM2.5 的组成 PM2.5 的组成是有机(如VOC、pop)和无机[如硫酸盐(SO4)、氯(Cl)、钾(K)、钙(Ca)、硝酸盐(NO3)、金属铜(Cu)和锌(Zn)、水溶性离子、多环芳烃、碳]的复杂混合物[12]。BOZLAKER 等[13]报道了钡(Ba)、溴(Br)、镍(Ni)、铬(Cr)、硫(S)、硅(Si)、镁(Mg)等元素在PM2.5 中的组成可能高于其他矿物。由于PM2.5 的表面积大，并在空气中悬浮时间长，因此，增加了对呼吸道及肺部的暴露概率。

2 PM2.5与成人支气管哮喘的关系

GUARNIERI 等[14]回顾了2009 年1 月1 日至2014年2 月28 日发表的关于环境空气污染对哮喘影响的文献，总结出环境水平的PM2.5 是成人支气管哮喘病情加重的高危因素，并确定了一些支持PM2.5是新发哮喘病例病因的证据。ORELLANO 等[15]通过总结2000 年1 月至2016 年10 月发表的关于环境空气污染与哮喘的文献，发现选定的空气污染物与哮喘恶化之间存在关联性。刘一鹏等[16]通过调查1990 年和2010年的支气管哮喘发病率发现，20年时间内发病率较前上升了2.11%，且影响发病率上升的主要因素与PM2.5呈正相关。因此，从上述结论表明，PM2.5与成人支气管哮喘之间有着非比寻常的联系。

2.1 PM2.5 长期暴露时间与成人支气管哮喘之间的关系 长期(数月至数年)暴露于PM2.5可以增加支气管哮喘患者经济负担，同时增加死亡率。一项以长沙市作为研究对象，通过分析2013—2017年长沙城市的环境质量数据和公共卫生数据，以哮喘为PM2.5污染健康影响的端点，根据接触反应系数、泊松回归模型和health-impact-assessment-related 方法，评估与PM2.5相关的健康损失，结果表明：以2017年为例，当年PM2.5平均浓度下降到35 g/m³时，哮喘对健康损失的贡献率为7.18%，当年PM2.5 平均浓度下降到10 g/m3时，哮喘对健康损失的贡献率为7.29%，PM2.5 降至35 g/m3和10 g/m3时，哮喘的超额健康效应为前者的2.12 倍，同期，哮喘作为研究端点可以避免的健康损失为前者的2.33倍[17]。LIU等[18]通过纳入2013—2018年约5 900 万普通人群的哮喘病例交叉研究发现：长期暴露于PM2.5 与哮喘死亡率显著相关，PM2.5 每增加一个IQR(四分位间距)，哮喘死亡率增加7%，PM2.5暴露增加哮喘死亡概率的生物学合理性，已经得到了动物研究和健康及哮喘患者对照暴露实验的支持，但其潜在机制尚未完全了解。KAMAL 等[19]通过分析2014—2015 年中国190 个城市PM 污染浓度，利用PM2.5污染数据以及不同健康终点的E-R函数，估算了空气污染对健康的定量影响，计算出PM2.5污染造成的经济损失约占中国当年GDP的1.02%。虽然PM2.5对于单独个体的危险性比较小，但对于整体人群的危害可是相当可观，尤其是患有基础疾病，如糖尿病、高血压、冠心病以及慢性支气管炎的患者，其危害性更是厉害。

2.2 PM2.5 短期暴露时间与成人支气管哮喘之间的关系 短期PM2.5暴露(数小时至数天)会引起哮喘患者在急诊就诊的相对危险度(relative risk，RR)升高。王安旭等[20]通过对2013—2015 年29 705 例我国杭州哮喘患者采用时间序列广义相加模型及分层分析的方法，通过研究空气污染对哮喘影响的滞后效应发现，PM2.5 日均浓度与哮喘就诊人次之间存在滞后效应且其影响在滞后5 d达到最大，PM2.5浓度每升高10 μg/m3，哮喘就诊人次的RR 升高1.005 6 (95% CI:1.002 1~1.009 1)。一项收集了中国合肥市新农合(NRCMS)每种疾病患者的每日入院数据，并获取2014年1 月至2016 年3 月的大气污染物的气象数据，采用分布滞后非线性模型分析，得出哮喘患者在急诊就诊与滞后7~14 d 的PM2.5 日均浓度有关，在滞后12 d 时达到高峰，12 d 时累积效应达到RR=1.057(95% CI 1.010~1.104)[21]。越来越多的研究已经认为，PM2.5 暴露是成人支气管哮喘发作的重要诱因之一。

3 PM2.5引发支气管哮喘的相关分子机制

3.1 氧化应激 哮喘是由多种细胞包括嗜酸粒细胞、肥大细胞、T 淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等及细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病[22]。哮喘的特点是慢性肺部炎症和气道高反应性[23]。众多研究已经证明哮喘与PM2.5 有关，有研究发现，每增加10 g/m3PM2.5 暴露量，患者咳嗽症状发生率增加33%，咳痰症状发生率增加23%，呼气峰日变化率会降低11%[24]。还有研究发现[25]，长期暴露在PM2.5 的环境中可降低人群的1 s 用力呼气量以及用力肺活量，加速了健康成年人肺功能的下降。哮喘发病机制中的气道炎症和免疫应答机制与环境污染物PM2.5 的化学成分和大小分布有关，有报道称随着科技的快速发展，其中在电子垃圾回收区中PM2.5的重金属铅含量显著增加，污染区居民血液样本中的铅含量也随之增加，而当血铅含量超过5 g/dL 时可能会诱发哮喘，这一现象必须引起注意[26]。因此，生活在高度污染环境的工业化城市的哮喘患者需要采取预防措施，避免支气管哮喘暴露于PM2.5 后加重。PM2.5 还可引起炎症反应和氧化应激，氧化应激在信号转导途径中起着关键的调节作用，NF-κB信号和组蛋白经过氧化应激的反应性修改之后，在肺部疾病的发生发展中的关键作用也随之改变[27]。在先前的研究中,短期暴露在PM2.5 的小鼠，其诱导炎性细胞和炎症介质的表达明显增加，包括肿瘤坏死因子α、IL-6、IL-1β、c Fos和c Jun蛋白，其c Fos和c Jun蛋白具有提供给超氧化物歧化酶和一氧化氮合酶活性代谢的作用[28]。有报道称，在健康小鼠的研究中，低剂量短期的PM2.5暴露就可以导致肺表面发生氧化应激反应，肺的气道表面发生气道炎症[29]。此外，PM2.5可提高支气管哮喘小鼠NF-E2相关因子2(Nrf2)的表达水平，Nrf2与氧化应激相关[30]。还有，PM2.5暴露可增加体外IL-8的表达，IL-8的表达是通过氧化应激和内吞作用介导的[31]，由此可见，氧化应激反应与支气管哮喘的发生发展存在着必然的联系，而PM2.5 却是引发氧化应激反应的引物之一。还有研究报道，PM2.5还通过阻断Notch信号通路破坏支气管哮喘小鼠的免疫平衡，从而增加氧化应激[32]。例如：鼻黏膜上皮细胞暴露于PM2.5中，ROS和Nrf2水平升高，ROS和Nrf2与氧化应激有关[33]。为了探索PM2.5的功能在哮喘的发病机制，一个研究小组揭示哮喘小鼠对PM2.5 显示的IL-4 和IL-10 的表达，PM2.5 暴露后炎症浸润和杯状细胞化生加速，并检测到2 型辅助T细胞介导的免疫反应[34]。因此通过上述各项研究以及通路假说证明：PM2.5 暴露引起的呼吸道氧化应激损伤治疗策略提供相当的参考价值。

3.2 变态反应 变态反应包括Ⅰ型超敏反应，Ⅰ型超敏反应是指机体受到某些抗原刺激时，引起的由特异性IgE 抗体介导产生的一种免疫应答，表现为局部或全身的生理功能紊乱。具有明显个体差异和遗传倾向。有研究证实，当过敏原附着于1 μm大小的颗粒微球上，可比同等剂量的可溶过敏原刺激出更加严重的过敏性哮喘症状[35]。在过敏原刺激下浆细胞可产生特异性IgE，附着在肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面，当再次受到同一过敏原刺激时便会使肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺和白三烯等。

3.3 气道重塑 气道重塑以气道慢性炎症为发生基础，表现为气道上皮细胞黏液化生、平滑肌肥大/增生、上皮下胶原沉积和纤维化、血管增生等。最主要的转移生长因子β(TGF-β)具有广泛调节细胞增殖分化、促进结缔组织蛋白合成的作用。TGF-β1 可诱导成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，肌成纤维细胞过度合成、分泌细胞外基质蛋白，导致细胞外基质基底膜增厚和基底硬度增加，加剧气道重塑[36]。一项关于PM2.5 高暴露与低暴露的人群肺组织切片研究[37]也证实了这一结论，结果显示PM2.5 较高地区人群的气道壁纤维组织增厚、肌细胞大量增生。

4 展望

综上所述，调查PM2.5 对支气管哮喘疾病的影响是至关重要的，因为许多人口目前正在经历严重污染。目前，PM2.5 各个成分诱发支气管哮喘的具体机制研究并不确切，但根据相关的机制可以研发相应的分子靶向治疗药物或者筛选安全便携的方式对哮喘易感人群药物预防有一定的前景，从而抑制或减轻哮喘发作。