白细胞介素与干眼病的研究进展

陈丽娟 陈子扬 陈 胜▲

1. 福建中医药大学，福建福州 350122；2. 福建中医药大学附属第二人民医院眼科，福建福州 350003

TFOS DEWS Ⅱ重新定义了干眼病（dry eye disease，DED）的概念，即DED 是眼表的一种多因子疾病，特征是泪膜稳态的丧失并伴有眼表症状，其病因包括泪膜不稳定、泪液高渗性、眼表炎症与损伤和神经感觉异常。干眼病患者的眼表炎症反应在疾病发生发展中发挥着重要作用。白细胞介素（interleukin，IL）是多种炎症免疫反应的核心因子，其与干眼病的发病密切相关。

1 IL概述

IL 是由多种免疫细胞如单核细胞、T 细胞、淋巴细胞等合成与分泌。由于免疫活性细胞受刺激物质的不同，产生的IL 种类也有所不同。如巨噬细胞可产生IL-1、IL-8、IL-12，Th 细胞可产生IL-2，CD4+T 淋 巴细 胞可 以分 泌IL-17 等。 不同IL 发挥着不同功能，如IL-1、IL-2、IL-7 等可促进免疫细胞的免疫反应；IL-3、IL-4、IL-9 等则促进免疫细胞的自分泌和旁分泌作用；不同浓度的IL-1、IL-10 等可正相或负相调节免疫反应。IL 在自身免疫性疾病、慢性退行性病变、肿瘤等疾病中均发挥着重要的调节作用。

2 IL在干眼病发病中的作用

研究表明，干眼病与眼表炎症因子之间存在密切的相关性[1-4]。如IL-1 可以促进细胞外金属基质酶在角膜等组织中的表达，促进眼表炎症细胞之间的迁移破坏正常的角膜屏障及泪膜稳定；IL-6 作为重要的T 细胞和B 细胞功能调节因子，能够刺激多种细胞产生细胞趋化因子协同炎症反应；IL-8、IL-12 可介导并促进中性粒细胞的趋化作用，释放炎症介质，加重眼表炎症；IL-17 破坏角膜上皮屏障功能，促进趋化因子的释放，参与机体的炎症反应。另外，还有IL-2、IL-5、IL-10、IL-13、IL-33 等均在干眼眼表病理改变中发挥重要的调节作用。IL 之间可通过不同途径互相影响，如IL-1、IL-12、IL-8、IL-18均可诱导IL-6 表达，进而加重炎症反应。干眼病的不同病因可影响IL 水平，促进干眼病的发生、发展。

2.1 激素水平

干眼病与全身激素水平密切相关[5-6]，其中性激素水平影响较大。黎畅等[7]通过建立观察去卵巢小鼠模型，发现双侧去卵巢小鼠的泪腺中IL-1β和IL-6 表达增加，导致泪液生成减少、角膜荧光素染色阳性。Li 等[8]则运用治疗良性前列腺增生药物非那司提诱导雄激素缺乏干眼病模型，发现干眼模型的炎症反应和抗炎反应平衡失调，泪腺中的IL-1β、IL-6、IL-4、IL-10 表达显著增高。

2.2 生活环境

生活环境因素对眼表环境稳态有重要影响。例如，无菌环境中敲除CD25 基因自发性干燥综合征小鼠的角膜屏障功能损害较正常环境小鼠更严重，其角膜上皮中IL-12 表达增加，考虑与无菌小鼠表面缺乏共生菌群有关[9]。Vitoux 等[10]实验发现，暴露于0.1mg/L 甲醛环境下，体外干眼病模型可检测到IL-6 和CXCL8/IL-8 基因表达增加。眼表处于高渗透压环境下时，角膜上皮中氧化的线粒体DNA激活Caspase-1，并进一步导致泪腺中IL-18 大量表达，使内皮细胞上的IL-6 及黏附分子水平升高[11]。

2.3 局部药物副作用

长期使用含防腐剂的眼药液可诱发患者干眼。Warcoin 等[12]发现在苯扎溴铵存在情况下，结膜衍生细胞系仅IL-6 表达增加。但合并有高渗刺激下，IL-8 等其他炎症因子表达也增高。另有研究发现，无防腐剂的0.005% 拉坦前列素可增加结膜中IL-17A 的释放，降低IL-13 的表达，同时促进眼表炎症反应引起干眼样眼表损伤[13]。

2.4 其他疾病

全身疾病可影响干眼的严重程度。有研究发现，甲状腺相关眼病患者泪液中IL-6、IL-8、IL-17的表达较正常人升高[14]。大鼠模型提示，抑郁鼠的泪液生成减少，而且泪液中IL-1β 等炎症水平升高[15]。同样，抑郁症患者发生严重干眼病症时，泪液中的IL-6、IL-7 水平均较健康者升高[16]。糖尿病性干眼患者泪液中的血清IL-1β 高于非糖尿病性干眼患者以及糖尿病患者[8]。

3 干眼的现代医学治疗对IL的影响

干眼病眼表与炎症的关系越来越受重视，因此，临床中治疗干眼病时，减少炎症因子成为一大热点。现代医学治疗包括了局部用药与全身用药、器械物理疗法等。

在干眼病治疗中，局部运用激素类药物需要权衡利弊，虽然其可以调节炎症反应，减少眼表损害，但过量使用激素有可能导致损伤角膜的上皮愈合迟缓。研究表明，低剂量（0.001%）氢化可的松和氟米龙均可降低泪液中IL 水平。其中，氢化可的松不通过角膜屏障，因此不会增加不良反应的发生[17-18]。

另外，有研究发现其他系统疾病所使用的药物，可干预IL 表达缓解干眼病。Jin-Sil 等[19]研究表明，一种胃黏膜保护剂量——瑞巴派特可以抑制小鼠脾CD4+细胞、Th17 细胞产生IL-6、IL-7，进而改善干燥综合征小鼠眼干不适等症状。抗艾滋病药物齐多夫定（AZT）在高渗条件下能降低核因子kappa B（NF-κB）和IL-6 水平，增加超氧化物歧化酶1（SOD1）的产生，进而降低ROS的产生，提高细胞活力，抑制人角膜上皮细胞（HCEC）的炎症反应[20]。

使用不同血液制品和干细胞移植，常见的血液制剂包括自体或同种异体血清滴剂、脐带血清和血小板衍生的血浆产品等，干细胞主要为间充质干细胞，在DED的治疗中均取得了显著进展。谈旭华等[21]通过含脐带血清滴眼液在严重干眼病治疗中发现IL-6 表达显著降低，角膜荧光素钠染色评分改善，延长了泪膜破裂时间，促进眼表的修复。共同培养人骨髓间充质干细胞（HBMSCs）和巨噬细胞通过调节细胞因子表现出的免疫调节作用，HBMSC+ 巨噬细胞处理成人角膜上皮细胞的条件培养基显示出IL-1α 和IL-1β 表达水平显著降低，IL-1 受体拮抗剂（IL-1RA）高表达[22]。Sendon-Lago 等[23]发现，人宫颈干细胞能够显著改善硫酸阿托品诱导的干眼症家兔角膜上皮的再生，角膜中促炎症因子IL-6 等细胞因子降低。

4 干眼病的中医中药治疗对IL的调节

4.1 中药成分

通过去势的方法建立雄兔干眼病模型，运用密蒙花总黄酮能减轻角膜损伤，提高泪膜破裂时间，增加泪液分泌量，角膜的IL-6、IL-17 表达下调，抑制炎症反应[24]。Abengózar-Vela 等[25]研究发现，槲皮素、白藜芦醇及两者合用可以减少干燥应激小鼠干眼病模型中的泪液IL-1α 浓度。Chen 等[26]研究发现，100µm 阿魏酸草药提取物和1µm 百蕊草素III 联合培养人角膜上皮细胞，检测提示IL-1β、IL-6、IL-8 表达降低，局部运用含有这两种草药补充剂的缓冲液滴眼可有效治疗兔干眼。

4.2 中药汤剂

中医药治疗在干眼病中有其独特的优势，不少研究已经表明中药可能通过IL 等炎症因子表达而发挥相应的治疗作用。姚贤凤等[27]观察了口服逍遥散联合决明子离子导入对干眼病患者泪液的影响，经治疗后干眼病患者泪液中的IL-1β 较治疗前明显降低，泪液分泌增加。逍生散能降低干眼病小鼠模型中炎症因子IL-1 的表达，减轻局部炎症反应，改善干眼病症状[28]。多个“润目”中药方动物实验均表明可以减少角膜中IL-1 的表达，抑制炎症反应，稳定泪膜，改善干眼病症状[29-31]。补肾明目汤联合水蒸气加热仪、眼睑按摩可有效改善MGD性干眼症患者的临床症状，延长BUT，改善泪液分泌效果，治疗2、4 周后，研究组IL-1Ra 等水平均显著低于治疗前及对照组同期[32]。夏枯草颗粒治疗更年期妇女干眼病具有确切疗效，可能与降低结膜上皮细胞的IL-1β、TNF-α 和ICAM-1 有关[33]。在围绝经期女性干眼病予玻璃酸钠滴眼液滴眼治疗后，患者泪液中IL-33 和IL-6 水平均下降，在此基础上，加用明目羊肝丸治疗后，泪液中IL-33 和IL-6水平下降更为明显，进而缓解炎症的发生[34]。复明地黄汤辨证加减治疗可降低泪液中IL-1β 的水平，改善中老年干眼病患者的泪膜功能，进而改善干眼病症状[35]。可见，各类干眼病虽然中医病机各有不同，但所用方药均能调节IL 水平。因此，IL 的表达可能是干眼病的核心炎症因子之一。

综上所述，干眼病的发病机制复杂，是多种细胞因子参与的多种病理过程集合，促炎因子作为促进因素恶化眼表损伤，并且多数促炎因子并非独立存在的，而是相互协同，通过不同信号途径诱导眼表损伤。了解干眼病、IL、治疗方法之间的相互关系，有助于进一步认识干眼病理机制。