糖尿病患者质子泵抑制剂药物治疗研究综述

田春艳

广西医科大学第二附属医院，广西南宁 530000

胃泌素能够帮助β细胞实现快速分化和再生，胃泌素是除了GLP-1外，鲜有的能促进胰腺β细胞再生的药物。质子泵抑制剂是一种酸相关性消化系统疾病的一线治疗药物，酸相关性疾病包括胃食管返流、十二指肠溃疡以及消化道出血等，质子泵抑制剂能够实现对酸分泌最终环节的抑制，从而实现对胃泌素升高的有效反馈。为此，质子泵抑制剂能够较好的发挥潜在降糖功效，其可通过升高血清当中的胃泌素来发挥降糖作用。

1 糖尿病疾病概述

糖尿病是一种常见的慢性病，以老年人发病多见。近年来，随着人们的生活水平的提高及饮食习惯的改变，使得糖尿病的发病率呈现上升的趋势，并在向年轻化发展[1]。糖尿病是一种慢性代谢性的遗传学疾病，主要临床表现为“三多一少”，即饮食量多，饮水量多，尿量增多，体重减轻。由于患者血糖水平长期处于高血糖水平，对身体的多个重要脏器都有伤害，且这些患者常伴有高血糖，高血脂等症状和脑梗死、冠心病等心血管疾病[2]。一旦血糖浓度达到极限，严重的急性并发症可引起糖尿病酮症酸中毒甚至昏迷，慢性的可引起大中血管病变，主要为动脉硬化的各种表现，受损的动脉包括冠状动脉、脑动脉、肾动脉和肢体动脉[3]。下肢动脉硬化可引起下肢坏疽。微血管病变包括肾脏病变和视网膜病变。肾动脉硬化可引起蛋白尿、水肿和高血压，晚期还可出现白内障、青光眼等[4]。另外由于患者的机体抵杭力低下，常可引起皮肤、泌尿道等部位的感染。

2 质子泵抑制剂作用机制及不良反应

2.1 质子泵抑制剂药理作用

质子泵抑制剂除了能够发挥较为强大的抑酸作用之外，同时还具有多种药理作用[5]。具体包括，（1）黏膜保护作用：质子泵抑制剂中含有的前列腺素能够较好的实现对胃黏膜的有效保护，根据动物实验成果显示，在对前列腺素进行合成期间，环氧化酶（COX）等限速酶能够的实现对胃黏膜损伤的快速愈合[6]。另有研究者在大鼠实验中发现，质子泵抑制剂能够对COX的生成进行增加，从而使得胃黏膜能够发挥为显著的保护作用[7]。（2）抗幽门螺杆菌（Hp）作用：在消化系统各种疾病中，幽门螺杆菌均参与其中，质子泵抑制剂在根除Hp方案中具有非常重要的作用[8]。针对Hp仅是以抗生素进行干预，往往很难达到彻底清除的效果，临床也普遍通过质子泵抑制剂和抗生素三联疗法或者四联疗法，其能够促使抗菌效果得到增加，从而帮助Hp根除率得到迅速提升[9]。（3）质子泵抑制剂能够促使胃液和胃酸分泌量得以抑制，改变十二指肠道内环境，在进入机体之后，其能够对固体食物的胃排空速度进行控制，从而延长排空时间，但对热卡液体的食物排空则不会带来较大的影响[10]。（4）抗炎作用：在发生炎症反应的过程中，体内质子泵能够被迅速吞入溶酶体中，并且直接与氧化爆发过程相结合[11]。质子泵抑制剂能够对质子泵进行有效抑制，从而促使氧化应激过程实现有效阻止，进而达到对中性粒细胞所介导的炎症反应的迅速控制，达到较好的抗炎功效。除此之外，质子泵抑制剂还能够对应激性溃疡进行阻断，借助羟自由基所产生的脂质过氧化以及蛋白氧化，从而取得较为显著的抗炎功效[12]。

2.2 质子泵抑制剂不良反应

质子泵抑制剂总体来看，其所造成的不良反应主要表现为五方面，具体为：（1）质子泵抑制剂可能会导致红斑、皮疹以及全身瘙痒等多种过敏反应，少数则能够观察到有疱疹、荨麻疹以及皮肤过敏性水肿等反应，严重情况下，还可能导致急性弥漫性表皮坏死[13]。症状反应相对较轻的患者，只需要对症处理即可恢复，但若情况较为严重的患者，则可能对其生命造成威胁，必须及时对其实施干预[14]。（2）质子泵抑制剂还可导致患者出现腹泻、腹痛、恶心、便秘、呕吐等症状，若在服用药物之后出现上述情况，症状较轻的患者，在停止服用药物之后即可自行缓解[15]。（3）少部分患者在服用质子泵抑制剂之后，会出现头痛、头晕、失眠、耳鸣等症状。（4）少部分患者在服用质子泵抑制剂以后，还会出现谷草转氨酶（AST）以及谷丙转氨酶（ALT）等酶一过性上升，在停止服用药物之后即可逐渐恢复正常。（5）考虑到质子泵抑制剂能够实现对胃酸分泌的控制，长时间服用质子泵抑制剂会使得胃酸的分泌量迅速下降，无机铁以及有机铁的吸收量会因此迅速下降[16]。

3 质子泵抑制剂治疗糖尿病机制

3.1 质子泵抑制剂对血浆胃泌素的影响

胃酸与胃泌素本身表现出一个负反馈的调节作用，高胃酸能够对胃泌素的释放进行有效的抑制，但相反若长时间服用质子泵抑制剂则能够对胃酸的分泌进行控制，而其又会使得胃泌素的反馈性迅速上升[17]。胃内酸的浓度能够得到迅速控制，促使胃窦G细胞得以刺激从而实现胃泌素的大量分泌，胃泌素一方面能够对消化道黏膜中的胃嗜铬样细胞（ECL）的释放组胺造成刺激，使得该组胺能够借助受体对胃壁细胞进行刺激，从而促使胃酸迅速分泌；另一方面能够直接对胃壁细胞进行作用，促使其迅速分泌胃酸。无论何种疾病或者抑酸药物会导致胃酸的分泌量减少，甚至导致无胃酸分泌情况，进而因此使得血清中的胃泌素水平迅速升高[18]。长时间服用质子泵抑制剂能够促使体内胃泌素表达水平迅速升高到2～10倍，但最高值通常情况下都会在250pg/mL以内，很少出现达到500pg/mL以上的情况，其数值绝大部分相当于对迷走神经后水平进行切断，并且远远比恶性贫血患者水平更小[19]。各种质子泵抑制剂所引起的血清胃泌素浓度升高水平也有不同。

3.2 延缓胃排空

有研究者[20]通过对1979～2009年质子泵抑制剂的临床报道进行筛取，分析其对胃排空所带来的影响，根据结果发现，借助质子泵抑制剂能够实现对胃排空的有效缓解。质子泵抑制剂能够对胃酸的分泌带来影响，从而使得水解消化活动因此受到影响，使得固体排空得到显著的缓解。而针对液体的食物，其在进行排空的过程中，能够实现对能量密度、体积的有效控制，以此实现对胃液分泌的控制，达到对能量密度以及体积的有效改善，使得液体的食物排空速度也因此得到减缓。对糖尿病患者而言，通过增加其饱腹感，能够较好的实现对葡萄糖吸收量的控制，从而实现对血糖水平的控制[21]。

3.3 胃泌素可进一步增加GLP-1的作用

在胰岛β细胞生长、凋亡等过程中，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）都直接参与其中。Sanders 等[22]在研究中，选取非肥胖糖尿病鼠，通过为其提供大剂量的GLP-1注射，观察发现其血糖控制和胰岛细胞体积均得到了非常显著的改善。但当GLP-1与小剂量的胃泌素相结合时，较好的实现了对胰岛素分泌、胰岛素细胞生长的控制，并且取得了较为显著的降糖效果。近年来，伴随着动物模型试验的持续发展，大量试验均充分证实了DPP-4抑制剂与质子泵抑制剂的联用，能够取得非常显著的胃泌素、内源性GLP-1水平的控制效果，实现对非肥胖T1DM小鼠糖尿病的迅速逆转。另有研究者在动物实验操作中，针对非肥胖糖尿病小鼠进行西格列汀及泮托拉唑联用干预，发现其人胰岛细胞的再生能力实现了迅速提升[23]。胃泌素不仅能够帮助胰岛素细胞快速再生，推动GLP-1表示水平迅速升高之外，还能够实现对胰岛素β细胞的刺激，帮助其分泌量增加[24]。另有研究者发现在静脉滴注葡萄糖、GLP-1的干预之后，可有效实现对胰岛素分泌量的迅速增加[25]。

总之，随着糖尿病治疗药物的日渐丰富，以及对糖尿病的深入了解，质子泵抑制剂逐渐被应用到了2型糖尿病的治疗方案中。质子泵抑制剂是一种临床中较常见的抑酸药物，其主要被应用于消化性溃疡等胃泌酸增加的疾病治疗中，已经多项研究成果证实了，通过质子泵抑制剂与降糖药物的联合应用，能够较好的实现对2型糖尿病患者血糖水平以及糖化血红蛋白水平的控制。