神经递质与OSAS相关认知障碍的研究进展

黄 琴，刘海军，徐 平

(遵义医科大学附属医院 神经内科，贵州 遵义 563099)

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(Obstructive sleep apnea syndrome,OSAS)是一种临床常见的睡眠呼吸障碍疾病，在睡眠时由于上气道的间断性狭窄或阻塞所引起的反复的睡眠觉醒和低氧血症。OSAS患者长期处于间歇性缺氧的状态导致记忆力、执行力及理解力等认知功能下降[1]。低氧血症和周期性的睡眠觉醒导致大脑中多种神经递质的合成和释放发生改变。神经递质在突触传递过程扮演着信使的角色，作用于所支配效应器或者其受体，完成信息的传递。现在很多研究表明OSAS后认知功能障碍与神经递质及其受体的失调有关，如谷氨酸、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid GABA)、乙酰胆碱(Acetylcholine ACh)、5-羟色胺(Serotonin 5-HT)、多巴胺(dopamine，DA) 、腺苷等。这些神经递质通过作用于不同的受体发挥作用，那么这些神经递质的变化究竟对OSAS所致认知障碍有怎样的意义呢？本文对神经递质在OSAS认知功能障碍中作用的研究进展综述如下，为OSAS后认知功能障碍的预防及治疗提供一个新的契机。

1 兴奋性氨基酸类神经递质

谷氨酸是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质，主要参与神经元通信、学习、记忆及突触可塑性[2]等多种途径，在对神经细胞兴奋作用的同时，过度的兴奋也会激发神经细胞的死亡[3]。谷氨酸受体分为离子型受体和代谢型受体，离子型受体包括α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(AMPA)、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)和红藻氨酸受体，都具有调节突触可塑性的功能[4]。目前研究最多的是NMDA受体，NMDA受体在海马和大脑皮层中高度表达，由NR1亚基和NR2亚基(NR2A-D)组成的四聚体蛋白质复合物，是谷氨酸控制的阳离子通道，同时也是神经元发育、突触传递和可塑性的重要调节因子。OSAS患者大脑中的谷氨酸水平高于正常人[5]，OSAS大鼠的海马和小脑中谷氨酸含量反而降低[6]，这个相互矛盾的结果可能是：①在大多数这些研究中，所采样的谷氨酸浓度是由释放和吸收过程产生的；②由于大多数这些技术无法区分神经元和神经胶质来源，因此释放的谷氨酸的细胞起源仍然不确定;③测定方法有差异，导致结果的不同。缺氧可导致谷氨酸转运蛋白缺失，阻碍谷氨酸的有效再利用，导致了突触传递和神经回路功能的紊乱，继而导致学习、记忆损害[7]。在慢性间歇性缺氧(Chronic intermittent hypoxia,CIH)大鼠中，NR2B表达上调，触发兴奋性毒性，由于NMDARs和下游效应因子的过度激活，导致神经元损伤和细胞死亡[8]，同时反复的呼吸暂停导致CA1区神经元的凋亡及突触传递的改变[9]，多重的打击导致认知障碍的加重。当NR2B介导Ca2+内流超载时， 一氧化氮和氧自由基释放增加，加重神经元损伤，进而导致认知障碍。此外，NR2B受体拮抗剂可发挥神经保护的作用，而NR2A激动剂则可消除NMDA 受体和非 NMDA 受体所致的神经元损伤，使得神经元存活[10]。

2 抑制性氨基酸类神经递质

GABA是中枢神经系统重要的抑制性神经递质，与其受体结合后，打开Cl-通道，抑制谷氨酸的兴奋性毒性，保护神经元的受损，也可过度降低神经元的兴奋性导致突触可塑性受损[11]。在OSAS患者中，CIH是主要的病理生理机制之一，而低氧对大脑GABA的含量有影响，有研究发现OSAS患者岛叶皮质和前额叶皮层中GABA含量降低[12-13]，而暴露于CIH雄性小鼠海马中GABA的含量增加[14]，Porges等发现随着年龄的增长，体内GABA的浓度逐渐降低，而额叶的GABA浓度越高，认知能越强[15]。无论脑内GABA的增高或降低，都会破坏与谷氨酸之间的平衡，从而打破兴奋性/抑制性的稳态和网络过度兴奋，与阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease,AD)认知功能障碍的发病机理相似[16]。此外GABA在脑内的浓度改变意味着中间神经元的数量或功能的改变。以上研究表明GABA与OSAS后认知障碍有关，GABA浓度的变化影响着大脑认知功能的改变，迫切需要更多有关GABA的来源和局部浓度的定量测定，开发特异性药物来改善OSAS后认知功能障碍。

3 其它类神经递质

3.1 乙酰胆碱 ACh是中枢胆碱能系统中重要神经递质之一，能特异性的作用于胆碱能受体，与学习、记忆密切相关。胆碱能受体分为毒蕈碱受体(Muscarinic ACh receptors，mAChRs))和烟碱型受体(Nicotinic ACh receptors，nAChRs)。mAChR家族由五个亚型M1-M5组成，在整个大脑中表达，并在学习、记忆和注意力中有重要作用。M1mAChR可影响突触可塑性、学习和记忆、神经元分化和神经元兴奋性。OSAS大鼠海马中的M1mAChR含量降低，经M1受体激动剂治疗后，OSAS大鼠学习和记忆能力改善[17]。在临床前研究中，M1胆碱受体的部分激动剂可改善患者的认知功能[18]。nAChRs中α7nAChR是目前研究较多的一种受体，在海马和额叶中广泛表达，α7nAChR可调节神经递质释放、基因表达和神经保护，在许多神经精神疾病的认知缺陷中有重要的作用[19]，Vivekanandara等[20]研究发现在CIH幼猪海马nAChRs含量降低；我们团队前期研究也发现OSAS大鼠海马组织中α7nAChRs含量也降低，而使用α7nAChR激动剂后OSAS大鼠海马组织中α7nAChR的表达增加，认知功能障碍得到改善[21]。α7nAChR激动剂可能通过增加胆碱能神经元的活性、抑制炎症细胞因子、 抑制神经细胞的坏死和凋亡[22]及抑制炎症和凋亡信号通路[23]来改善OSAS大鼠的认知功能障碍。目前临床上胆碱酯酶抑制剂是唯一上市用于治疗AD的药物，多奈哌齐是其中一种，该药通过增强胆碱神经的功能而发挥治疗作用，可逆性的抑制乙酰胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解，从而提高乙酰胆碱的浓度，我们先前研究发现，使用多奈哌齐治疗后OSAS大鼠的学习记忆能力明显提高，突触可塑性得到改善[24]，说明该胆碱酯酶抑制剂能增强胆碱能神经的传递，使其在学习记忆过程中可被胆碱能受体利用，并作用于突触前和突触后膜，在长时程增强(Long-term potentiation,LTP)中产生关键作用[25]。这些表明胆碱功能障碍可能是OSAS后认知功能下降的原因，在未来，我们可将胆碱能受体作为治疗OSAS后认知功能障碍的一种新的药物靶点。

3.2 5-羟色胺 5-HT广泛存在于大脑的皮质和神经突触内，几乎影响到大脑活动的各方面，能增强记忆力，并能保护神经元免受“兴奋神经毒素”的损害。5-HT与睡眠呼吸暂停中的自主反应和睡眠觉醒有关， 在OSAS患者血清中发现5-HT的减少[26]，且血清中5-HT的浓度和OSAS严重程度呈负相关[27]。OSAS后认知障碍可能与5-HT作用于不同的受体有关，几乎所有的5-HT受体在认知功能中有重要的调控作用。目前研究最多的是5-HT1A、5-HT2A及5-HT4 受体。5-HT1A受体拮抗剂能通过减轻神经细胞炎症反应和激活NF-κB信号通路改善学习和记忆能力[28]。5-HT与5-HT2A受体结合，可调控信号通路如蛋白激酶C、脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor BDNF)、酪氨酸激酶B(Tropomysin related kinaseB TrkB)和胞外信号调节激酶(Extracellular signal-regulated protein kinase ERK)的从头合成，从而影响认知障碍[29]。而5-HT4受体与G蛋白偶联受体结合，激活腺苷酸环化酶(AC)并增加细胞内cAMP(Cyclic adenosine monophosphate)，细胞内增加cAMP在调控突触可塑性、LTP过程中起关键作用[30]。此外，5-HT还能和其它神经递质作用，参与认知障碍的形成，如乙酰胆碱、多巴胺等[31]。

3.3 多巴胺 DA参与人和哺乳动物的许多活动，尤其在运动调节、学习和记忆以及药物成瘾过程中起着关键作用。在暴露于CIH大鼠中，DA在额叶中含量降低[32]，DA影响着突触的信息传递、神经递质的释放和敏感性以及神经元兴奋性等，如锥体细胞和GABA神经元的活性及对神经元乙酰胆碱的释放能力[33]。DA1受体的激活可以触发cAMP反应元件结合蛋白(Response element binding protein CREB)的磷酸化，促进BDNF的表达增多， BDNF对神经元的生长和发育、突触可塑性及受损神经元再生有重要作用[34]。DA4受体拮抗剂增加神经元凋亡抑制蛋白，对氧化应激诱导的神经元凋亡起保护作用，同时该受体可平衡谷氨酸和GABA参与认知功能。由此，我们推测，在OSAS后患者认知功能下降可能与多巴胺神经递质有关，但具体的机制还需进一步的研究。

3.4 腺苷 腺苷是脑内重要的神经调质，腺苷在睡眠障碍和认知障碍中有至关重要的作用。通过作用于相应的腺苷受体(Adenosine receptor,AR)而发挥作用，有研究发现患有OSAS的儿童中腺苷水平增高，智商偏低(言语和操作)[35]，而OSAS患者给予腺苷受体抑制剂(咖啡)后可以改善认知功能[36]，暴露CIH 28天后，使用腺苷A2aR激动剂小鼠认知障碍加重[37]。腺苷被认为是一种抑制性神经调节剂，会导致兴奋性突触活动减少，OSAS中腺苷的增加可能是低氧使谷氨酸增加，谷氨酸增加后导致突触活动的增加，消耗更多ATP，ATP的消耗使细胞内形成更多的腺苷，最后使细胞内腺苷的增加转化为胞外腺苷，增加的腺苷与受体结合发挥不同的作用[38]。腺苷对脑损伤(缺氧、中风、脑外伤等)十分敏感，导致胞外腺苷的激增。在急性缺氧中，A2A受体激活引发的小胶质细胞介导的神经炎症涉及空间记忆障碍。此外在OSAS中有与缺氧会导致线粒体功能障碍，产生的ATP降低，从而影响认知功能。咖啡因作为腺苷A2A受体拮抗剂通过驱动的突触可塑性转变、恢复BDNF信号传导、降低炎性介质及减少氧化应激的损伤[39- 40]。

4 结束语

OSAS后认知功能障碍成为神经科学研究的热点，OSAS患者的神经递质的紊乱，神经递质异常是认知障碍的重要组成部分，一些神经递质可保护神经元，另一些则加重神经元损伤。大脑中整个神经递质网是错综复杂的存在，它们相互作用也相互制约的。如5-HT能通过其受体调节谷氨酸的释放[41]，为抑郁症及认知功能障碍的患者带来福音。Uehara T等[42]发现5-HT1A激动剂可通过GABA神经元的活性来改善精神分裂症患者的认知功能障碍等。所以神经递质作为OSAS后认知功能障碍的一个新的治疗靶点。