支气管哮喘儿童血清维生素D水平与肺功能相关性研究进展

张译，王冲 综述 刘靖雷 审校

永城市中心医院儿科，河南 永城 476600

支气管哮喘(bronchial asthma，BA)简称哮喘，是一种异质性疾病，常于夜间和(或)凌晨发作或加剧[1]，以慢性气道炎症和气道高反应性为特征，是一种儿童常见的慢性呼吸道疾病，主要机制是气道慢性炎症和气道重塑，Th1/Th2失衡是哮喘发病的重要免疫学机制，而Th2功能亢进是其发生的基础[2]。哮喘症状主要表现为喘息反复发作、气促、咳嗽、胸闷，常伴可逆的呼气气流受限，另外其呼吸道症状的具体表现形式及严重程度可随时间变化[3-5]。近年来，由于环境污染严重等因素，儿童哮喘的发病率及患病率呈持续增长趋势[6-7]，其防治工作一直备受关注，如不积极控制及预防，可能影响患儿的身心健康、生长发育、生活品质，甚至迁延至成人，造成终生疾患。目前，对于哮喘的发病机制尚未完全明确。

1 维生素D的生理功能及代谢

维生素D(VitD)是人体生长发育所必须的一种维生素，具有生物活性，属于脂溶性类固醇衍生物，可调节钙磷代谢和骨骼正常发育。VitD本身无生物活性，首先经肝脏25α羟化酶作用生成25(OH)D3，接着在肾脏1α羟化酶的作用下生成1,25(OH)2D3，后者具有生物活性，同时也可从食物中摄取，比如牛奶、鱼肝油、蛋黄等。25(OH)D为血循环中主要存在形式，作为VitD代谢中间产物，在血浆中含量高并且稳定，其半衰期较长，可代表机体VitD 的储备情况，常用于反映维生素D营养状态的指标[8]。VitD除调节人体钙磷代谢平衡外，还具有免疫调节、抗炎、防御、修复、抗分化等一系列骨外生物学效应，在哮喘的发生、发展中有着较为复杂的调控作用。1,25(OH)2D3进入靶组织(肠、肾、骨)，作用于细胞中的维生素D 受体(vitamin D receptor，VDR)，然后发挥一系列生物学作用。

2 维生素D与支气管哮喘

哮喘患儿机体血清维生素D 水平与哮喘之间的相关性是目前研究者重点关注的热点问题。维生素D在维持TH1/TH2平衡、减轻气道炎症以及气道高反应方面，有着一定的调控作用[9]。哮喘患者的炎症反应、恶化以及不良的预后，与机体维生素D含量缺乏有一定相关性[10]，但具体机制尚未明确。李晓娅等[11]研究，哮喘儿童机体内血清维生素D 含量和健康儿童相比较，前者明显偏低。给予哮喘患儿维生素D 的补充，机体内炎性因子含量减少，对哮喘急性发作有一定的改善[12]。对于哮喘患儿，其机体内血清VitD 含量低下，考虑有两方面相关因素：(1)哮喘患儿由于自身疾病因素，被人为的减少户外活动量，以减少咳喘的发作，因接受日光照射时间短，导致维生素D合成减少；(2)部分哮喘患儿，由于过敏体质，导致多种食物(肉类、蛋类、奶类等)无法摄入，引起维生素D 摄入不足。相关前瞻性研究显示，给予实验组的哮喘患儿补充维生素D3，然后和安慰剂组哮喘患儿做比较，前者的急性发作次数明显减少，另外两者的控制水平相比较，前者控制水平优于后者[13]。另有李晓峰等[14]研究显示，对于哮喘患儿，在肺组织炎症因子的合成以及释放方面，维生素D起着抑制作用，同时予以维生素D补充对哮喘的发生和症状具有一定的改善。分析出现以上的原因有可能是：(1)维生素D对Ⅱ型肺泡上皮细胞DNA的合成具有正性作用，进而促进肺向成熟方向发育；(2)在机体炎性因子、抗炎因子的释放方面，维生素D 也具有一定的调控作用，可诱导免疫耐受，使得炎性反应进一步减轻；(3)维生素D 可调节Th1/Th2 的平衡，促进IL-10、IL-12 合成分泌，对IL-4、IL-6、TNF-α合成、释放具有遏制作用，进而可减轻气道的炎性反应。另外，在T 细胞和B 细胞的增殖以及分化方面，维生素D 发挥着抑制作用，减弱免疫球蛋白(IgE)的表达，对气道的高反应具有一定的改善作用。通过纠正维生素D缺乏，可改善Thl和Th2细胞失衡，通过对维生素D不足或缺乏予以补充，或可对哮喘患儿的免疫因子水平产生影响，予以维生素D 补充，会帮助机体向疾病康复的转归发展。

维生素D受体在众多免疫细胞中均有表达，比如巨噬细胞、活化的T 细胞以及树突细胞。维生素D 在靶器官部位与维生素D受体相结合，从而可发挥一系列的生物学效应。维生素D参与哮喘的机制可能为：(1)在固有免疫应答过程中，维生素D可促进单核细胞向巨核细胞分化，通过促进巨噬细胞的吞噬作用，阻止其释放炎症因子和介质；另外，1,25(OH)2D3通过降低细胞表面的MHC-Ⅱ分子的表达，巨噬细胞向淋巴细胞的抗原呈递作用减弱，进而降低气道炎症的表达。(2)在获得性免疫应答中，通过对Thl/Th2 细胞平衡进行调节以及对Tregs 细胞免疫功能进行抑制，从而发挥作用。哮喘患儿体内VitD不足或是缺乏时，可诱发机体免疫失衡，引起Thl/Th2的平衡状态向Th2方向发生偏移，导致以干扰素(IFN)-γ、白细胞介素(IL)-2为代表的Th1 型细胞因子合成减少，以IL-4、IL-5 及IL-10 为代表的Th2 细胞因子合成增加。Th2 在对B细胞产生特异性的IgE以及大量的炎症细胞因子方面具有一定的促进作用，进而可刺激嗜酸性粒细胞、肥大细胞产生炎症介质(如白三烯、内皮素等)，从而诱发变态反应，导致气道高反应性(AHR)的发生。

3 维生素D与肺功能之间的关系

机体血清VitD 水平除与哮喘的发生发展有一定的相关性，还与哮喘患者的肺功能状态有关联。不同严重程度的哮喘患者其肺功能的损害程度存在一定的差异性[15]。通过无创性的肺功能检测，可以对哮喘的严重程度进行评估，进而可反映气道的阻塞程度。通过监测FEV1、FVC、FEV1/FVC 指标，可对患儿的大气道情况进行评估。哮喘患者以阻塞性肺通气障碍为主，主要表现为FEV1、FEV1/FVC 等通气功能指标下降[16]。FEV1/FVC 比值的降低作为气流阻塞的依据有助于哮喘的诊断[17]。而FEF25、FEF50、FEF75 主要用于对小气道痉挛程度进行评估[4]。FEF 25%～75%不仅能够反映气道阻塞，也是小气道功能的重要指标[18]。对于无症状患者或行常规肺功能检查结果正常前，通过检测小气道功能，对疾病做到早发现和早治疗，具有重要作用[19]。

刘雪茹等[20]研究，对哮喘患儿以及咳嗽变异性哮喘患儿进行肺功能检测，结果显示FEV1、FVC、FEV1/FVC 均明显低于正常值，对疾病诊断、鉴别诊断以及评估病情方面，肺功能检查发挥着较高的临床价值。杨哲等[21]研究显示，5～14 岁哮喘控制的患儿中，其中存在小气道功能障碍的患儿占据的比例为12.2%，但其气道在一定程度上存在着可逆性。研究发现，当机体血清维生素D含量不足或是缺乏时，可引起机体肺功能的下降，同时还可提高哮喘患儿的气道炎性反应[22]。考虑有可能的原因为：VDR在免疫细胞以及上皮细胞上广泛表达，1,25(OH)2D3对IL-3、IL-4、IFN-γ等炎性介质的分泌具有遏制作用，从而可引起气道炎性反应表达减轻，气道高反应性表达降低。另外，1,25(OH)2D3对细胞膜上的钠通道的表达具有一定的上调作用，进而可使血管的通透性进一步降低，肺泡液体的清除率进一步提高，使得肺水肿得到减轻。

在支气管平滑肌组织增殖以及相关蛋白的表达方面，25(OH)D 可能会有一定作用[23]。哮喘患儿机体内血清25(OH)D 的含量低下会引起炎性因子的合成以及释放增加，而抑炎因子的合成和分泌减少从而可导致支气管平滑肌收缩，特别是小气道，最终的结局则是对小气道功能造成严重的损害[24]。研究显示，维生素D3与MEF25、MEF50 有相关性，成正相关[25]。另有研究发现：当机体血清维生素D3含量不足或是缺乏时，可能会引起肺功能的受损，表现为随着机体血清维生素D3含量的降低，其肺功能指标MEF25 以及MEF50 的水平也会随着下降[24，26]。也就是说，哮喘患儿体内的血清维生素D含量越是低下，其肺功能状态则越差。维生素D对呼吸肌细胞可能有正性作用，对炎症因子的释放产生调节，通过抗菌肽改善肺功能[27]。张德信等[28]研究，机体血清25(OH)D3含量与肺功能指标FEV1之间具有相关性，且在一定程度上呈正性相关。Pearson 相关显示，血清维生素D 水平与FVC、FEV1/FVC、FEV1、FEV1%pred 具有相关性，且成正相关，与哮喘发病的频率成负性相关，提示血清维生素D水平与哮喘患者发病频率成负相关性，与肺功能成正相关性。维生素D 受体广泛表达于机体免疫系统以及上皮细胞中，可提高人体自身免疫力，维持Th1、Th2 之间的平衡，而且维生素D 可抑制机体炎性介质的释放，减轻气道炎症反应，控制哮喘发作[29]。另外，维生素D 还可通过调节钠离子的表达，降低血管的通透性，提高肺泡液体的清除率，减轻肺水肿，进而可增强肺功能。

关于血清维生素D 水平与肺功能两者之间相关性的机制目前尚不清楚，通过临床实践以及结合相关文献[30]，推测其机制可能为：(1)维生素D 可调节骨骼正常发育，若机体处于长时间的维生素D 缺乏状态，则可引起骨质疏松，导致脊柱后凸，进而引起肋骨的活动受到限制，从而对呼吸肌的功能产生影响，由于吸气肌功能障碍，导致FEV1以及FVC的降低；(2)维生素D代谢所需的酶类主要在气道上皮细胞上表达，可把25(OH)D3前体转为1,25(OH)2D3，后者具有生物活性，对固有免疫细胞表达抗菌肽产生诱导，抗菌肽具有抗菌及抗病毒活性，同时对胞内感染具有一定的清除能力，由于机体摄入不足、日照时间短、室外活动量少或季节因素，可引起血清维生素D 含量减低，进而导致上皮宿主的防御功能降低；(3) 1,25(OH)2D3对人体抗微生物途径中单核细胞上TLRs的活化过程具有一定的作用，肺部TNF-α水平降低可引起金属蛋白酶表达下调，进而对肺组织细胞外基质的更新起到调节作用，同时对胶原纤维的合成具有一定影响，对气道重塑的发生具有抑制作用。另有研究，维生素D对气道上皮及平滑肌细胞有调控作用，前者可将骨化二醇活化为骨化三醇，当机体被病毒感染后，骨化三醇对体内趋化因子、细胞因子的产生以及TNF-α、IFN-γ所致的RANTES分泌产生抑制作用，同时对机体抗病毒活性以及气道平滑肌24-羟化酶的表达发挥一定的调控作用，进而减轻气道的炎性反应。当机体血清维生素D的含量处于不足或是缺乏状态时，以上所述的各种途径均受到抑制，从而诱发加重气道慢性炎症，引起肺功能的降低，导致哮喘的发作。机体维生素D含量处于低水平(＜20 ng/mL)时，可诱发气道炎症的加重、气道高反应性的增加、肺功能的降低以及哮喘患者的病情发生进一步的恶化[31]，但从临床试验得到的结果却不完全一致[32]，分析原因可能与疾病的发生发展和个体差异有一定的关系。

曾晶等[33]研究，哮喘儿童体内的血清维生素D 含量与代表大气道的各项指标之间无相关性，但与代表小气道的指标(用力呼气25%及50%流量)之间具有相关性，且呈现显著相关。分析原因可能为：(1)哮喘儿童主要表现为小气道功能障碍；(2)维生素D对平滑肌细胞的收缩具有一定的影响，对基质金属蛋白酶和成纤维细胞的增殖起着抑制作用，从而可导致气道重塑的发生；(3)维生素D 具有潜在的生物学活性，通过对抑炎因子以及促炎因子的合成和释放进行调控，从而可调节机体的炎症反应。

4 总结

儿童是血清维生素D 含量不足和缺乏的高危人群，哮喘患儿机体内血清维生素D含量较健康儿童偏低，同时与哮喘的控制水平之间具有一定相关性。维生素D作为一种免疫调节剂，可能抑制哮喘发生发展中所涉及的通路。通过改善哮喘患儿肺功能，可降低哮喘发作的严重程度，补充维生素D作为一种哮喘的辅助治疗方法，已引起广大关注。抗维生素D在哮喘治疗中具有一定的潜在应用前景，为哮喘治疗开辟了新视野。关于血清维生素D 水平与哮喘的发生以及肺功能之间的相关性，目前国内外的研究还不够全面和深入，尚需大样本、多临床研究加以探索。