冠心病合并2型糖尿病患者的抗血小板治疗病例分析

武 洋 李贝贝 孙明明 江宇峰 周宇翔 王梦迪

安徽省利辛县人民医院临床药学室，安徽利辛 236700

冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD）是指由于冠状动脉粥样硬化使血管腔狭窄、痉挛或阻塞导致心肌缺血、缺氧或坏死而引发的心脏病，统称为冠状动脉疾病，简称为冠心病。该病多发于中老年人群，有明显的地域性别差异，男性、脑力劳动者偏多，心肌梗死发病率偏高，近10 余年我国该病发病率也有明显升高趋势[1]。冠心病和2 型糖尿病的关系非常密切，2 型糖尿病是动脉粥样硬化性血管病（ASVD）的独立危险因素之一，患者其冠心病的发生风险明显高于普通人群[2]，而合并2 型糖尿病的冠心病患者无论心血管事件发生率及死亡率亦均明显高于非糖尿病人群，因此，冠心病合并2 型糖尿病患者需要谨慎选用抗血小板药物治疗，如果抗血小板药物使用不当，可能对患者产生不利影响，甚至导致死亡。

1 一般资料

患者，女性，77 岁，系“反复胸闷半年余，近期发作频次较前明显增多”入院。患者半年前出现胸闷，胸闷位于剑突下及心前区，伴有心慌，每次持续约几分钟，伴有心慌，无胸痛、呼吸困难、返酸、烧心，自行予以服用速效救心丸后可缓解，胸闷常于活动后发作，夜间可平卧入睡，日常生活基本自理，近期患者胸闷发作频次较前明显增多，现为求进一步诊治入院。平素健康状况一般，2 型糖尿病病史多年，既往心电图示ST 压低，有早搏病史，慢性支气管炎病史，近期无明显咳嗽咳痰，阑尾炎手术史。入院诊断：（1）冠状动脉粥样硬化性心脏病；（2）不稳定性心绞痛；（3）2 型糖尿病。患者入院后体温正常，心率93次/min。12导联心电图提示ST段变化；心脏彩超提示左室舒张功能减退；DR 胸部正位片提示主动脉粥样硬化；肌酸激酶同工酶28μ/L；肝肾功能、电解质正常；餐后血糖8.90mmol/L。冠脉造影检查：LM 狭窄，LAD 近中段长病变80%，前向血流TIMI3 级；LCX 发育较大，未见明显狭窄，前向血流TIMI3 级；右冠细小，未见明显狭窄，血流正常。

治疗经过：患者系“反复胸闷半年，近期发作频次较前明显增多”入院。既往有吸烟史三四十年，考虑患者为半年前初发胸闷胸痛，近期患者胸闷发作频次较前明显增多，结合既往心电图，考虑CHD，根据既往史诊断2 型糖尿病明确。2018 年7 月18日入科第一天，予以阿司匹林肠溶片0.1g po qd 联合替格瑞洛片90mg po bid 双联抗血小板；阿托伐他汀钙片20mg po qn 调脂稳定斑块；泮托拉唑肠溶片40mg qd po 抑酸、护胃处理；美托洛尔缓释片23.75mg po qd、单硝酸异山梨酯片20mg po bid、曲美他嗪片20mg po tid，缓解心绞痛/心肌缺血治疗；瑞格列奈片联合甘精胰岛素降糖等对症治疗。7 月19 日加用低分子肝素3200IU ih q12h 抗凝。7 月20 日排除禁忌证后行冠脉造影检查示：LM 狭窄，LAD 近中段长病变80%，前向血流TIMI3，LCX 发育较大，未见明显狭窄，右冠细小，未见明显狭窄，血流正常。行LAD-PCI 术，植入1 枚支架。入院第7 日，患者一般情况可，心悸、胸闷症状好转，予以出院。医嘱带药，阿司匹林肠溶片0.1g po qd、替格瑞洛片90mg po bid、阿托伐他汀钙片20mg po qn、曲美他嗪片20mg po tid、雷贝拉唑钠肠溶片10mg po qd、单硝酸异山梨酯片20mg po bid、美托洛尔缓释片23.75mg po qd、瑞格列奈片0.5mg po qd 早午餐前、甘精胰岛素注射液18IU ih qn 晚上，定期复查。治疗过程中临床药师注意到初始抗血小板药物治疗未给予负荷剂量，及时与临床医生沟通，临床医生表示同意并采纳了优化后的给药方案，从而降低了该患者心血管事件的发生风险。

2 讨论与分析

探讨该例冠心病合并2 型糖尿病患者的抗血小板药物治疗方案是否合理？冠心病是一种猝死率高、危害严重的常见疾病，规范冠心病管理是改善预后、降低死亡率的关键，无论采取药物或介入治疗，抗血小板治疗均是冠心病管理的基石，因此抗血小板治疗已成为治疗冠心病不可缺少和替代的重要组成部分。抗血小板药物主要分为阿司匹林、P2Y12 受体抑制剂以及血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂。本例患者非ST 段抬高型急性冠脉综合症（NSTE-ACS）诊断明确。起主要治疗作用的药物如下。

2.1 阿司匹林

通过不可逆地抑制血小板内环氧化酶-1 防止血栓烷A2 形成，从而阻断血小板聚集，为首选抗血小板药物。《2016 NSTE-ACS 诊断和治疗指南》[3]指出：阿司匹林是抗血小板治疗的基础，无论采用何种治疗方法，所有未服用过阿司匹林的患者均应尽快口服阿司匹林首剂负荷量150 ～300mg，并以75 ～100mg/d 的剂量长期服用，除非有极高出血风险等禁忌证，在阿司匹林基础上应联合应用1 中P2Y12 受体抑制剂，并维持至少12 个月。P2Y12 受体抑制剂包括替格瑞洛（180mg 负荷量，90mg bid 维持）或氯吡格雷（300 ～600mg 负荷量，75mg qd 维持），并且《2016 中国经皮冠状动脉介入治疗指南》[4]指出：对于冠心病合并糖尿病的患者，抗血小板治疗应首选替格瑞洛，与阿司匹林联合应用至少12 个月。

2.2 P2Y12受体抑制剂

该类药物通过干扰二磷酸腺苷介导的血小板活化发挥抗血小板聚集作用，临床常用的有氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛。其中氯吡格雷为前体药物，需肝脏细胞色素P450 酶代谢形成活性代谢物，与P2Y12 受体不可逆结合。普拉格雷也是噻吩吡啶类前体药物，需在肝脏代谢转变为活性产物发挥抗血小板效应，不可逆抑制ADP 受体，禁用于有卒中或短暂脑缺血发作病史和年龄＞75 岁，患者77 岁不能使用。替格瑞洛是环戊基三唑嘧啶（CPTP）的一员，属于新型环戊基三唑嘧啶类，与P2Y12 受体可逆结合，选择性二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂，无需肝脏代谢活化，起效迅速，停药后血小板功能恢复较快，替格瑞洛不受基因多态性的影响，主要经CYP3A4 代谢，少部分由CYP3A5 代谢[5]。《2016 替格瑞洛临床应用中国专家共识》[6]指出：（1）保守治疗/早期PCI 患者治疗建议：应尽快给予替格瑞洛负荷剂量180mg，维持剂量90mg bid，替格瑞洛应与阿司匹林联合使用至少12 个月；（2）NSTE-ACS 患者无论是否进行血运重建，使用替格瑞洛均可获益。

2.3 GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂

GP Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂能有效的与血小板表面GP Ⅱb/Ⅲa 受体结合，从而抑制血小板的聚集。国内目前使用的主要为替罗非班，替罗非班与肝素联用，适用于不稳定型心绞痛或非Q 波心肌梗死患者，预防心肌缺血事件，同时也适用于冠脉缺血综合征患者进行冠脉血管成形术或冠脉内斑块切除术，以预防与经治冠脉突然闭塞有关的心脏缺血并发症。

有研究认为[7]，替格瑞洛能有效地降低心肌损伤标志物，提高临床疗效而不增加出血风险，值得临床推广应用。还有研究认为[8]，冠心病患者PCI术后给予替格瑞洛抗血小板治疗，对凝血功能与冠脉微循环功能的改善效果优于氯吡格雷，并且降低短期、中远期心血管不良事件的发生率。有些研究表明[9]，糖尿病患者对氯吡格雷反应低下或无反应的比例高于非糖尿病患者。对于氯吡咯雷反应性低的个体增加氯吡咯雷的剂量是无效的[10]。有些研究发现[11]，糖尿病患者的血小板黏附性、活性和聚集性增强。另外一些研究显示[12]，在ACS 合并2 型糖尿病行PCI 术的患者中替格瑞洛比氯吡格雷更加有效的抑制了血小板的活性并且没有增加出血风险。

综上所述，该患者使用阿司匹林联合替格瑞洛双联抗血小板药物治疗方案是合理的。但该患者的抗血小板治疗中，阿司匹林和替格瑞洛的使用都未见负荷剂量，因此，临床药师认为该患者双联抗血小板药物的用法用量不符合指南要求，及时与临床医生沟通，优化了患者给药方案，从而降低了患者心血管事件发生风险。

但替格瑞洛相关的呼吸困难已经在很多调查研究中有过报道，在ONSET/OFFSET 研究中，使用替格瑞洛治疗的患者24.6%出现呼吸困难，比氯吡格雷组高出近7 倍[13]；在PLATO 试验中[14]，替格瑞洛和氯吡格雷由于呼吸困难而停药的比例分别是0.9%和0.1%（P ＜0.01）；而且有学者[15]统计了国内近3 年文献报道使用替格瑞洛治疗的患者，近8%出现呼吸困难，其中0.57%的人因为无法忍受呼吸困难而停药。

因此，对于冠脉支架置入术后冠心病合并2 型糖尿病的患者，虽然阿司匹林联合替格瑞洛双联抗血小板药物治疗方案受到指南的推荐，尽管越来越多的资料表明，替格瑞洛与氯吡格雷相比可能具有更好的临床收益，但其结论仍有待全面完善。

从该例患者中临床药师系统学习了冠心病合并2 型糖尿病患者的抗血小板治疗方案，及时给予了临床医生建议。抗血小板药物是预防和治疗心脑血管疾病的基石，可以降低冠状动脉或支架血栓事件风险，改善远期心血管预后，同时它也是一把双刃剑，在降低心脑血管不良事件的同时，也带来例如出血并发症、药物不良反应等诸多风险，因此，结合患者情况选用合适的抗血小板治疗方案尤为重要。