免疫检查点抑制剂不良反应的研究进展

陈 康，孙步彤

(吉林大学中日联谊医院 肿瘤血液科，吉林 长春130033)

近年来出现的免疫检查点抑制剂，彻底颠覆了癌症的诊断及治疗策略。免疫检查点抑制剂通过阻断免疫内在的负性因子如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4)，程序性死亡受体-1(programmed death receptor-1，PD-1)/程序性死亡配体-1(programmed death-ligand 1，PD-L1)来增强抗肿瘤免疫[1]。PD-1抑制剂如nivolumab和pembrolizumab，以及PD-L1抑制剂如avelumab、durvalumab和atezolizumab已被开发，并已获得美国FDA和欧洲药物管理局(European Drug Administration，EMA)的批准[2]。CTLA-4 主要参与淋巴结内 T 细胞激活的早期阶段[3]，而 PD-1/PD-L1 途径主要作用在免疫应答的晚期阶段[4]。

PD-1和PD-L1抑制剂在抑制肿瘤免疫逃逸的同时，还可干扰人体正常的免疫耐受机制。这些抑制剂在正常组织中引发的免疫激活，导致了各种类型的免疫相关性疾病。

irAE可累及全身任何器官，包括胃肠道、内分泌腺体、皮肤和肝脏，而中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统、肌肉骨骼系统和血液系统涉及的情况较少[1]。应用CTLA-4抑制剂的患者与应用PD-1抑制剂的患者相比，出现免疫不良反应有差异。在应用CTLA-4抑制剂中结肠炎和垂体炎更常见，而在PD-1抑制剂中肺炎和甲状腺炎更常见[6-9]。两种药物整体不良反应的发生率分别为85%和70%，3级以上不良反应的发生率分别为20%-30% 和 10%-15%[10]，当CTLA-4 抑制剂和PD-1抑制剂联合时，3级以上irAEs的发生率较单药时升高，达 40%-45%[11,12]。值得关注的的是，免疫检查点不良反应的发生往往提示治疗效果及预后良好。

下面我们着重论述几个重要器官及系统的irAE，并简述一些罕见且致命的免疫检查点相关的不良反应。

1 胃肠道毒性

消化道相关不良反应是免疫检查点抑制剂最常见的毒性反应之一。胃肠粘膜必须保持通透性以吸收营养，同时抵御病原微生物。免疫应答抑制信号的阻断将平衡转移到免疫应答的激活上。遗传因素和微生物群也可能参与免疫检查点抑制剂引起的胃肠道毒性。在抗CTLA-4治疗中，消化道相关不良反应是最普遍和最严重的，一般会使免疫治疗中断，主要的表现是腹泻、恶心和呕吐,分别的发生率为33%-51%、24%-35%、12%-24%[14]。PD-1抑制剂腹泻的发生率为16%，低于CTLA-4抑制剂[15]，两种药物联合时，可提高发生率至44%[16]。胃肠道的相关不良反应的临床表现与自身免疫性肠病相似，主要表现为腹泻、腹痛、便血、发热、恶心及呕吐[17]。

1.1 结肠炎

结肠炎被认为是一种结肠疾病，在接受ipilimumab的患者中，无论是单药还是联合治疗，比应用PD-1/PD-L1抑制剂的患者更常见[18]。典型的免疫相关结肠炎通常发生在降结肠。患者通常表现出血性或水样腹泻、腹痛，有时伴有发热[19]。行腹部CT显示结肠壁增厚和水肿改变[20]，但结肠镜检查是诊断免疫性结肠炎的金标准[21]，组织病理学特征包括固有层扩张、绒毛变钝和急性恶变(上皮内中性粒细胞和隐窝、腺体凋亡增加)。必须与感染性腹泻、克罗恩病、溃疡性结肠炎或假膜性结肠炎进行鉴别诊断。排除感染性腹泻需行粪便肠道病原体和艰难梭菌检测。一旦排除以上疾病，皮质醇类药物应立即使用。如果72小时没有改善,应加用肿瘤坏死因子(TNF)-α拮抗剂如英夫利昔单抗[22]。需要注意的是在治疗过程中应警惕肠穿孔的可能。对于2级以下的腹泻，可给与止泻、补液对症治疗，如果持续2级或3级以上的腹泻则需停用免疫检查点抑制剂，行腹部CT及结肠镜检查，同时给予甲泼尼龙1-2 mg/kg，并且继续观察，待症状缓解后逐渐减量。

1.2 胰腺炎

免疫检查点抑制剂相关胰腺炎通常为无症状，但生化检查胰酶增加，通常不需要进一步的抗免疫抑制治疗。PD-1/PD-L抑制剂相关胰腺炎已被报道，一般应用药物2-16周后出现，发病率<1%，属于罕见毒性[23，24]。药物性胰腺炎的特点是实验室检查中血清淀粉酶和脂肪酶升高，以及CT显示一些典型的免疫性胰腺炎表现，如胰腺肿胀、组织对比度增强和分叶化减弱[25,26,27]。在开始治疗前应排除自身免疫性胰腺炎(包括IGg4相关胰腺炎)、阻塞性胰腺炎、肝炎、肠梗阻或穿孔的复发。

2 肝毒性

免疫相关肝损伤在单药抗PD-1/PD-L1组中占5%以下，而在联合应用ipilimumab组中升高至25%[28]。免疫相关肝损伤通常表现为丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶无症状升高，但也有发热、疲劳、不适甚至暴发性肝炎和死亡的报道[29]。如果怀疑是免疫性肝炎，鉴别诊断包括其他类型药物性肝损伤(如他汀类药物)、酒精性肝损伤、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎和肝外胆汁淤积。超声和CT通常显示非特异性的影像学表现(脂肪变性、肝肿大、门静脉周围水肿、胆囊水肿)[30]。肝穿刺活检为诊断金标准，组织病理学上，可见散在灶性坏死，嗜酸性体，无明显坏死。胆管增生、胆管炎、局灶性内皮炎和胆管损伤也有报道。如果考虑存在免疫检查点抑制剂的肝毒性，应停止所有与肝毒性相关的药物，2级以下转氨酶及胆红素升高患者暂时停用免疫检查点抑制剂，每3天复查肝功，如果持续2周以上，应加用类固醇皮质药物(甲泼尼龙1 mg/kg/d),待转氨酶及胆红素恢复正常后，可继续应用免疫检查点抑制剂，在难治性病例中，应加入其他免疫抑制剂，如麦考酚吗乙酯 1 000 mg 2/日,免疫相关肝炎禁用英非昔单抗，因为它可能引起暴发性肝炎，危及患者生命[31]。

3 皮肤毒性

皮肤毒性是抗PD-L1/PD-L1和抗CTLA-4治疗的最常见的不良反应之一，发生率分别为47%-68%和34%[32]。机制尚不清楚，有报道称PD-1/PD-L1通路的阻断，非特异性T细胞被激活，靶向含抗原的角质形成细胞和其他皮肤细胞。在使用抗PD-1/PD-L1药物治疗的患者中，皮疹是最常见的皮肤毒性。通常表现为有或无丘疹的红斑[33]，通常会影响躯干和四肢[34]。此外，这些病变通常伴有瘙痒，是患者主要的难以耐受的症状。组织学上，当进行活检时，通常有地衣样皮炎和海绵样皮炎的征象，血管周围有丰富的T淋巴细胞[35],如果出现瘙痒，可给予患者抗组胺类药物。白癜风和白癜风样病变通常见于接受抗PD-1/PD-L1药物治疗的黑色素瘤患者,白癜风样病变通常为双侧对称性分布[36,37],事实上，白癜风提示黑色素瘤患者有更好的临床相关结果，虽然无症状，但它可能对患者带来社会压力。致命性不良事件也有报道，包括 Sweet’s 综合征、Stevens Johnson 综合征、中毒性表皮坏死松解症和药物超敏反应综合征[38]。3级以上皮肤毒性，需要中断或者永久停用免疫检查点抑制剂，同时给予甲泼尼龙1-2 mg/kg，持续2-4周，症状好转后逐渐减量。

4 内分泌毒性

内分泌改变是免疫检查点抑制剂最常见的不良反应之一[39],虽然所有的内分泌腺都可能受到影响，但甲状腺、垂体和肾上腺是最常见的受影响器官。大多数病例可能无症状，仅观察到相关生化指标的改变，但有时也会出现危及患者生命的情况。

4.1 甲状腺毒性

免疫相关甲状腺功能障碍的潜在病理生理机制包括隐匿性甲状腺炎，甲状腺功能受损[40,41]。通常甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症或甲状腺炎病例之间是有区别的，但这些都是同一疾病过程的一部分，急性且短暂的甲状腺炎，生化上伴有甲状腺中毒，然后发展为临床或亚临床甲状腺功能减退症[42]。有专家认为是甲状腺功能障碍的原因是抗甲状腺抗体，也有专家认为是甲状腺破坏过程中释放的甲状腺抗原引起的体液免疫反应[41]。

4.2 垂体炎

垂体炎更容易发生在抗CTLA-4方案的患者中，这是由于CTLA-4蛋白在垂体中的异位表达,通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性(ADCC)和补体通路的激活的靶效应[43]，然而，抗PD-1/PD-L1药物也有可能导致这种病理。免疫相关垂体炎抗PD-1/PD-L1治疗的发病机制尚不清楚。如果患者出现头痛、恶心、呕吐、疲劳、直立性低血压、性欲减退或肌肉无力，应排除垂体炎。血检通常显示轻度低钠血症，TSH和ACTH浓度较低，其他中心激素，如促黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)可能不会受到影响。如果高度怀疑，应进行脑垂体磁共振成像(MRI)检查。一旦确诊，根据需要补充激素。当同时存在甲状腺和肾上腺抑制时，应开始使用皮质类固醇进行治疗[28]。

4.3 肾上腺毒性

抗PD-1/PD-L1药物很少引起原发性肾上腺毒性(<1%)[44]。原发性肾上腺功能不全的患者通常表现为疲劳、恶心、呕吐、体重减轻和皮肤色素沉着。皮质醇水平一般较低，但促肾上腺皮质激素(ACTH)浓度正常或更高。免疫介导的原发性肾上腺功能不全的发病机制尚不清楚。肾上腺自身抗体可能在发病及预后中发挥作用，但其实际价值尚不清楚。如有怀疑，应测定抗21-羟化酶和肾上腺皮质抗体[45]。肾上腺危象表现为脱水、低血压、发热、恶心、呕吐、嗜睡、低血糖、低血钠、高血钾，需长期应用糖皮质激素和盐皮质激素。

4.4 糖尿病

免疫检查点抑制剂导致的I型糖尿病非常罕见，发生率仅为0.2%，3级以上则更少为0.1%。据报道自身免疫性糖尿病与T细胞有关，破坏胰腺β细胞，是遗传与环境共同作用的结果[46]。

4.5 免疫相关肺炎

免疫检查点抑制剂相关肺炎发生率较低，应用单药时均小于5%，联合治疗可大于5%[47]。虽然确切的潜在机制尚不清楚，但一些作者认为，肺泡巨噬细胞可能在接受抗PD-1药物的患者中高度活化[48]，在小鼠模型中进行的实验表明，PD-1阻断可能会改变PD-L2与其他结合位点相互作用的平衡，增加PD-L2与排斥性导向分子b(repulsive guidance molecule b，RGMb)结合的可能性，PD-L2与RGMb结合可增加受到抗原刺激的T细胞的扩增，从而导致肺炎。主要的临床症状是咳嗽、呼吸困难及呼吸急促。如果高度怀疑是免疫相关肺炎，应给予胸片以及胸部CT，影像学特征包括提示急性间质性肺炎、隐源性组织肺炎、超敏性肺炎或非特异性间质性肺炎[49]。如果CT结果不确定，应行支气管镜检查并行支气管肺泡灌洗(BAL)。灌洗液中可见大量淋巴细胞。临床医生经常面临感染性肺炎的鉴别诊断，特别是有之前存在的阻塞性肺疾病的患者。如怀疑感染性肺炎，应在进行细胞培养后给予合适的抗生素，特别是在发热、嗜中性粒细胞或血清原降钙素水平升高的情况下[49]。2级以下免疫相关肺炎应暂停免疫检查点抑制剂，同时给予甲泼尼龙1-2 mg/kg/d,症状好转后逐渐减量，难治性病例中，应加量甲泼尼龙至2-4 mg/kg/d，同时给予英夫利昔单抗和麦考酚吗乙酯[50,51]。如果用糖皮质激素治疗肺炎，应非常缓慢和谨慎地减少糖皮质激素的用量，因为肺炎可能会恶化。