ANCA相关性血管炎肾损害病例报道2例

边慧中，张 静，杨佳慧，徐晓华*

(吉林大学中日联谊医院 1.消化内科;2.肾病内科，吉林 长春130033)

ANCA相关性血管炎(anti-neutrophil cytoplasmicantibodies associated vasculitis,AAV)合并肾损害起病急，疾病进展迅速，未经治疗患者肾存活率低，预后欠佳。AAV病理表现为局灶节段性肾小球毛细血管袢坏死，伴新月体形成，免疫荧光镜和电镜下没有或仅有少量免疫蛋白和补体沉积，故称为寡免疫性肾小球肾炎[1]。据此与狼疮性肾炎、紫癜性肾炎及一些原发性肾小球肾炎作鉴别。AAV尤其是显微镜下多血管炎多见于中老年人，临床表现为镜下血尿、轻中度蛋白尿、缓慢或急速进展的肾功能损害[2]。AAV患者复发率高，需长期维持，避免复发，提高远期人、肾的存活率。目前指南推荐的远期治疗方案是小剂量糖皮质激素联合环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)治疗[3]，麦考酚吗乙酯用于诱导期和维持期治疗的疗效与环磷酰胺相当，但副作用较少，对重症患者可给与血浆置换和免疫吸附治疗。

1 临床资料

例1.男性，49岁，因间断头痛40余年，加重伴头晕、恶心1个月，于2019年5月就收入我院肾内科(以下简称“我科”)。患者于入院前40余年无明显诱因出现间断头痛，性质为胀痛，每次持续时间不等，自行口服“去痛片”治疗，平均每日口服2片。1个月前无明显诱因出现头晕、恶心，伴腹胀，5天前出现夜尿增多，每日起夜约4次，无泡沫尿，无肉眼血尿及其他尿色改变，3天来自觉尿量逐渐减少，为求进一步系统诊治就诊于我院神经内科，查肾功：肌酐965.6 μmol/L，以“慢性肾脏病5期”转入我科，病程中无发热、咳嗽、咳痰、咯血，无腹痛、腹泻，无膀胱刺激征，睡眠差，精神状态差，近期体重未见明显变化。既往有高血压病病史3年，血压最高200/80 mmHg；青霉素类、磺胺类药物过敏史。入院前检查：20/5/2019头CT：、双侧放射冠区、基底节区、左侧胼胝体膝部腔隙性脑梗死可能性大。入院后：肌酐1015.2 μmol/L，尿常规+流式尿分析：隐血3+，红细胞(高倍镜)：454.57/HPF；尿蛋白：2+；血尿定位：肾小球血尿；甲状旁腺激素(化学发光)：19.5 mmol/L；血白蛋白：34.44 g/L。后于我院诊断为慢性肾脏病5期、高血压病3级(很高危)，给与深静脉置管血液透析治疗。给予规律血液透析治疗，病程中患者恶心、呕吐症状未见明显好转，且出现发热，体温在37.2℃-37.7℃之间，继续排除血液性、肿瘤性、感染性等因素后，患者提供检查报告：ANCA+GBM(北京大学第一医院)：抗中性粒细胞胞浆抗体(IIF)(ANCA)：阳性P型，抗蛋白酶(PR3)抗体(ELISA)：阴性，抗髓过氧化物酶(MPO)：154.00，抗肾小球基底膜抗体(GBM)：阴性。其他炎症反应指标：超敏C-反应蛋白14/51 mg/L，魏氏血沉第一小时：42 mm；补充诊断ANCA相关性血管炎，给予激素、免疫抑制剂、血液透析、血浆置换等对症支持治疗，复查血肌酐：423 μmol/L，恶心、呕吐症状好转，体温正常。病情平稳后出院，2个月后与我院复查，血肌酐307 μmol/L。

例2.女性，64岁，因乏力伴泡沫尿2个月伴间断发热于2019年8月入我科治疗，患者于2个月前无明显诱因出现乏力，伴泡沫尿，伴尿量减少，伴双下肢轻度水肿，伴间断发热，体温最高可达38.3℃，无寒战，口服退烧药，体温可降至正常，仍反复发热，就诊于当地医院，查血常规提示血红蛋白减低(具体数值不详)，给与补充造血原料及对症治疗后，血红蛋白仍继续减少；2天前复查血常规：血红蛋白87 g/L，尿蛋白2+，尿潜血：阳性；血白蛋白32 g/L；血肌酐：127 μmol/L，CRP：107.4 mmol/L，类风湿因子225 IU/mL。为求进一步系统诊治就诊于我科，门诊以“肾功能不全”收入院治疗，病程中有间断鼻塞，耳痛，间断上腹隐痛，无头晕、头痛，无咳嗽、咳痰，无恶心、呕吐，无腹泻，精神欠佳，饮食欠佳，食欲差，2个月内体重减少约4 kg。既往关节炎病史，否认肾功能异常病史，否认高血压及糖尿病病史。自带辅助检查：08/2019血常规：血红蛋白87 g/L；尿蛋白2+，潜血：阳性；血白蛋白32 g/L；肌酐：127 μmol/L；CRP：107.4 mmol/L；类风湿因子225 IU/mL；胃镜：非萎缩性胃炎伴糜烂。入院后完善相关检查：尿素5.56 mmol/L，肌酐138.15 μmol/L；尿蛋白2+，尿蛋白1+；24小时尿蛋白918.18 mg/24 h；血红蛋白77 g/L，白细胞8.95×109/L，中性粒细胞百分比78%，血小板421×109/L；血沉92 mm/1h；PCT 0.01ng/ml；提检风湿因子、中性粒细胞胞浆抗体系列等风湿免疫类疾病相关检查；提检骨髓穿刺排除血液类疾病。检查结果提示：pANCA(+)、MPO-ANCA(+)，同时骨髓无异常增生，肿瘤标志物提示胃泌素释放肽前体171.6 pg/mL，结核感染T细胞检查阴性。入院后5天患者肌酐上升为238.5 μmol/L，肌酐进展迅速，同时完善肾穿刺病理活检，肾穿刺病理报告：光镜描述：光镜描述分别做HE、PAS、PASM、Masson染色，经3个层面切片，主要为肾皮质，3个层面肾小球分别有15、19、19个，肾小球数量最多的为第2、3层面，19个肾小球中可见1个肾小球球性硬化，另可见2个大细胞性新月体，5个小细胞性新月体形成，另可见少数肾小球纤维素样坏死。其余肾小球系膜细胞和基质无明显增生，毛细血管袢开放，基底膜无增厚，系膜区、上皮下及内皮下无明显嗜复红蛋白沉积，未见系膜插入及双轨形成。肾小管上皮细胞空泡变性，可见蛋白管型，部分肾小管管腔扩张，可见上皮的脱落，刷毛缘消失，无明显萎缩，肾间质灶状炎症细胞浸润伴纤维化，小动脉管壁狭窄，未见管壁的纤维素样坏死。·免疫荧光：荧光标本经PAS染色，可见5个肾小球，荧光下可见IgA、IgG、IgM、C3、C1q、(-)。加做免疫荧光：IgG1(-)，IgG4(-)，PLA2R(-)。电镜描述：电镜标本经甲钴胺蓝染色，可见6个肾小球超薄切片电镜下观察，毛细血管袢开放，壁层细胞无明显增生，基底膜无明显增厚，厚度约300-420 nm，足突结构存在，无弥漫性融合，上皮下未见电子致密度沉积，系膜细胞和基质无增生，系膜区、内皮下未见确切电子致密物沉积，肾小管可见微绒毛消失，肾间质散在细胞浸润。·病理诊断：结合临床，符合ANCA相关性血管炎肾损伤(局灶型)。其它病理特征：2个肾小球大细胞性新月体形成(2/19)，5个肾小球小细胞性新月体形成(5/19),1个肾小球球性硬化(1/19)。综上所述诊断为ANCA相关性肾炎、慢性肾衰竭(肾功能代偿期)、肾性贫血、慢性胃炎、骨关节炎；完善病理诊断后，我科给予患者给予激素冲击治疗0.5 g，激素(甲强龙，40 mg，静脉注射)3天及环磷酰胺(0.2 g，1周1次)免疫调节治疗及其他对症治治治疗。治疗阶段复查指标提示患者肌酐水平、贫血状况、炎性指标经治疗后好转。

2 讨论

病例1患者最初与医疗机构接触的原因主要是恶心、呕吐症状，完善检查后诊断为ANCA血清学阳性且严重肾脏受累的小血管血管炎。该患者的首发症状在当前对ANCA相关性小血管炎的认识中提出了关键问题和差距，也提醒临床医生该病的非典型性与其特异性。病例2患者系由于长期不明原因乏力、泡沫尿伴间断发热来我院就诊，进行肾穿刺病理检查后，明确诊断为ANCA相关性肾炎(肾功能代偿期)。二者均应用了免疫疗法和血浆置换疗法，好转出院。

激素与免疫抑制剂是治疗AAV的基础，也是挽救AAV相关肾损伤的重要手段，而血浆置换在AAV相关肾损伤治疗中更是处于不可替代的地位。欧洲风湿病联盟(EULAR)和欧洲肾脏协会-欧洲透析和移植协会(ERA-EDTA)在2016年提出了有关AAV管理的最新建议(2016 EULAR/ERA-EDTA建议)[4]。根据这些建议，对于新诊断为重症AAV的患者，应给予糖皮质激素与环磷酰胺(CYC)或利妥昔单抗(RTX)的组合治疗方案，特别是在肾功能衰竭伴快速进行性肾小球肾炎(RPGN)或弥漫性肺泡出血(DAH)的情况下，应考虑血浆置换(PLEX)[4]。另外，(2012)改善全球结局(KDIGO)肾小球肾炎的临床实践指南也建议将PLEX用于快速和重度肾血管炎、疑似抗肾小球基底膜(anti-GBM)肾小球肾炎的患者[5]。此前，根据2007年欧洲血管炎研究组进行的随机对照研究(MEPEX研究)中的结果，建议严重急性肾衰竭(起病时肌酐>500 μmol/L)以及抗GBM抗体阳性的AAV患者，在给与口服泼尼松和环磷酰胺的基础上，应进行血浆置换治疗，这种治疗方案能够显著降低AAV严重肾损伤患者1年后进展为终末期肾病的概率，同时，血浆置换也是能短期内改善症状的可靠办法[6]。因此，强烈建议对AAV危及生命的患者使用PLEX。

2.1 诊断AAV肾损伤的线索

ANCA相关血管炎是一组多系统自身免疫性小血管血管炎的总称。全身均可受累，但最常见的系统是上呼吸道、肺、肾、眼睛、周围神经。小血管血管炎通常表现为非特异性症状，包括疲劳、体重减轻、关节痛、皮疹、尿液外观或尿量改变、咯血(较不常见)提示肺肾综合征[7,8]，以及无故下肢深静脉血栓形成(罕见)[9]等。结合上述两位患者，首先，患者均存在原因不明的多系统症状，如神经系统症状(头痛)，消化系统症状(恶心、呕吐)，全身症状(发热、缺铁性贫血)，体重明显变化，食欲不振。其次，短时间内肾功能急剧恶化，血肌酐进行性升高，均应考虑类似血管炎等全身系统的疾病，并及时提检相关检查。其中，肾穿刺病理检查对于确诊疾病、指导后续用药、评估患者预后具有重要参考价值。抗中性粒细胞胞浆抗体系列测试可提高疾病预检概率及诊断确定性[10]。然而，多达10%的小血管血管炎患者临床检测为ANCA阴性。相反，假阳性结果也可能在一般人群中发生，并与感染、恶性肿瘤以及自身免疫性胃肠道和肾脏疾病有关[11]。

但就一些不典型病例来说，在表现慢性全身症状并有肾、肺、耳、鼻和咽喉、眼科或周围神经等疾病证据的人中，应警惕ANCA相关血管炎的可能性；对表现出持续性全身症状的人和具有血管炎特定特征的人(巩膜炎、慢性呼吸困难、咳嗽、咯血、脚下垂)进行尿液分析，因为这些人极有可能发生多系统疾病；有咯血和其他AAV功能的患者应在入院当日评估肺出血，防治弥漫性肺泡出血，及时提检相关检查，避免误诊、漏诊，给患者带来不可逆的损伤。

2.2 免疫治疗并发感染的风险及并发症的防治

就我们涉及到的两位患者而言，考虑为严重肾脏受累的小血管血管炎，在免疫治疗的基础上，联合血浆置换疗法，配合血浆置换治疗，可以促进DAH的恢复，并为患者带来最高的肾功能回转机会，其效果显著。而辅助治疗旨在降低感染的风险，尤其是肺气肿、骨质疏松、糖尿病和心血管疾病[12]。甲泼尼龙和环磷酰胺治疗可能是AAV治疗早期(六个月内)感染并发症的危险因素。感染并发症的主要感染原因是肺炎和败血症。有文献提到AAV患者中，大约有一半的感染并发症在免疫调节治疗的6个月内发生，同时真菌感染也在初始治疗开始后的早期(6个月内)发展[13]。在血淋巴细胞降低时，及时应用磺胺类药物，预防性抗真菌治疗，至于停药时机，仍待进一步研究。