弥漫大B细胞淋巴瘤与血清维生素D水平的关系研究进展

洪佳敏 钱申贤

弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）是一组在组织形态、临床表现及预后等方面具有较大异质性的血液系统恶性肿瘤，是最常见的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL）。在利妥昔单抗未问世前，DLBCL的化学治疗方案为CHOP方案，即环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松龙，3年无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）较低；随着利妥昔单抗联合化学治疗（R-CHOP）方案应用于DLBCL后，PFS和OS分别从CHOP方案治疗时的38%和57%提高到57%和70%，明显改善了DLBCL的预后[1]。血清维生素D缺乏的DLBCL患者表现出较差的无事件生存率（EFS）和OS，体外实验显示补充维生素D后能显著提高利妥昔单抗的细胞毒反应。维生素D替代治疗或能成为DLBCL治疗及改善预后的新突破点。本文就近年来DLBCL与血清维生素D的关系研究进展作一综述。

1 维生素D的代谢

维生素D是一种类固醇激素，与人体代谢密切相关的是维生素D2和维生素D3。体内获得维生素D有内源性和外源性两条途径：皮肤中的7-脱氢胆固醇经紫外线照射转化为维生素D3，即内源性途径，体内90%的维生素D经内源性途径生成；通过食物和药物获得的维生素D即外源性途径。经内源性和外源性途径获得无活性的维生素D经维生素D结合蛋白（DBP）转运至肝脏，经25-羟化酶（CYP2R1）羟化成25-羟维生素D3[25（OH）D3]，再与 DBP结合后转运至肾脏，被 1-羟化酶（CYP27B1）羟化成具有生物学活性的1，25-二羟维生素D3[1，25（OH）2D3]。维生素 D 受体（vitamin D receptor，VDR）分布于如成骨细胞、肠上皮细胞、肾小管细胞等细胞内，1，25（OH）2D3进入细胞与细胞核的 VDR 结合，使维生素D参与调控钙磷代谢。此外，VDR还分布于早幼粒细胞、淋巴细胞、结肠细胞等，VDR作为一种转录因子，与RXR形成二聚体，作用于维生素D受体反应元件（VDRE），调控下游靶基因转录，参与调控肿瘤细胞的分化、增殖、凋亡等代谢过程[2-4]。

2 血清高水平维生素D与DLBCL的发病风险

目前研究多围绕于阳光暴露、饮食摄入维生素D、血清维生素D等，试图探讨其与NHL发病风险的关系。关于阳光暴露与NHL的一项流行病学调查显示，在温暖的月份，户外活动及阳光暴露的时间越长，NHL发病风险就越低[5]。有学者提出休闲日晒对B细胞淋巴瘤，特别是DLBCL，具有保护作用[6-7]。Lim等[8]研究发现血清高水平 25（OH）D3是 DLBCL 的保护因素，血清 25（OH）D3水平越高，DLBCL的发病风险就越低，因此推测阳光暴露通过合成维生素D，介导复杂的生物学过程从而发挥诱导肿瘤细胞分化、抑制增殖等抗肿瘤效应。但Purdue等[9]提出相反的观点，血清高水平25（OH）D3并不能降低DLBCL的发病风险，故推断阳光暴露可能通过除维生素D以外的途径介导抗肿瘤效应。Meta分析亦得出相同的结论，饮食摄入维生素D和血清高水平25（OH）D3不是DLBCL的保护因素，但是阳光暴露能降低DLBCL的发病风险[10-12]。故结合既往研究结果推测，阳光暴露通过调节T淋巴细胞等复杂的免疫学机制而发挥抗肿瘤效应[13-14]。结合目前已知的研究，尚无充足的证据能够证明血清高水平维生素D是或者不是DLBCL的保护因素，仍需结合大数据流行病学调查，深入开展基础研究探讨血清维生素D及其代谢通路如何参与DLBCL的发病机制。

3 血清维生素D缺乏与DLBCL的预后

25（OH）D3是体内维生素D最稳定的形式，不受钙、磷、甲状旁腺激素水平的调节，半衰期长，故常作为测定机体维生素D水平的最佳指标[15]。维生素D与乳腺癌、结肠癌、前列腺癌等肿瘤的预后密切相关，血清维生素D缺乏提示恶性肿瘤预后不良[16]。近年来，关于维生素D缺乏与血液系统恶性肿瘤预后关系的研究不断开展，发现血清维生素D缺乏提示血液系统恶性肿瘤预后不良[17]，如急性髓系白血病、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤等[5，18-19]。

血清维生素D通过诱导肿瘤细胞分化、抑制细胞增殖等发挥抗肿瘤效应。因NHL体外模型难以建立，维生素D与NHL关系的基础研究进展缓慢，与DLBCL预后关系的研究更少，研究多数围绕急性髓系白血病等相对易于建模的血液系统疾病[20]。Raina等[21]最早开展了一项关于血清维生素D与NHL预后关系的研究，共纳入24例滤泡性淋巴瘤，补充维生素D3后，完全缓解率、部分缓解率、稳定状态的比例共达50%。此后维生素D及其代谢通路与NHL的关系研究才逐渐开展起来。2010年 Drake等[22]设计的一项关于血清 25（OH）D3和NHL预后的回顾性队列研究，共纳入983例NHL患者，40.8%的NHL患者存在血清维生素D缺乏，其中DLBCL占51.9%，研究结果显示血清维生素D缺乏与DLBCL的不良EFS、OS相关，提示血清维生素D是DLBCL的预后预测指标。Bittenbring等[23]纳入359例年龄61～80岁的DLBCL患者，结果显示在R-CHOP治疗的DLBCL中，血清25（OH）D3＜8ng/ml组和血清25（OH）D3＞8ng/ml组的 3年 EFS分别是 59%和 73%（HR=2.1，P=0.008），3年 OS分别是 70%和 82%（HR=1.9，P=0.04）；在无利妥昔单抗治疗的 DLBCL中，血清25（OH）D3＜8ng/ml组和＞8ng/ml组的 3年 EFS无明显的统计学差异（HR=1.2，P=0.338）；通过多因素 Cox比例风险模型证实，血清维生素D缺乏是DLBCL预后的独立危险因素；与此同时，体外实验显示血清维生素D缺乏极大地削弱了利妥昔单抗介导的细胞毒反应，补充维生素D后能明显提高利妥昔单抗介导的细胞毒反应，提示血清维生素D可能在利妥昔单抗发挥的抗体依赖性细胞毒反应过程中扮演重要的角色。此外，研究发现血清维生素D同样是滤泡性淋巴瘤、结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病的预后预测指标[18，24-25]。目前，关于血清维生素D水平与DLBCL预后的研究提示血清维生素D可作为DLBCL的预后预测指标，尽管体外实验显示补充维生素D能增强利妥昔单抗的细胞毒反应，但纠正血清低水平维生素D能否改善DLBCL临床缓解率及预后仍需要大量的临床试验来论证。

4 维生素D在DLBCL治疗中的临床应用

研究发现血清维生素D缺乏提示DLBCL预后不良，体外实验显示特别是对治疗方案为R-CHOP的DLBCL而言，维生素D缺乏会明显削弱利妥昔当抗介导的细胞毒作用[22-23，26]，故提出假设：补充维生素D或能改善DLBCL的临床疗效和预后。Hohaus等[26]在2017年设计研究以证实这一假设，研究共纳入155例侵袭性B细胞淋巴瘤，包括128例DLBCL，结果显示，DLBCL初诊时血清低水平25（OH）D3与不良EFS相关，提示血清持续低水平25（OH）D3是DLBCL预后的独立危险因素（HR=4.68，95%CI：0.95～23.09，P=0.06）；25（OH）D3＜30ng/ml的受试者在R-CHOP方案治疗阶段全程接受维生素D3的替代治疗，经替代治疗后，血清维生素D水平恢复正常组较持续低水平组的EFS明显延长，同时，替代治疗期间未监测到高钙血症等不良反应。尽管维生素D治疗DLBCL的基础研究进展缓慢，但相关临床试验已积极开展以探讨两者之间的关系，使维生素D更好地应用于临床工作。LS1293研究（NCT01787409）是一项多中心、开放标签Ⅲ期临床试验，在既往未治疗的DLBCL、T细胞淋巴瘤、Rai分期0～1期的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中，评估维生素D替代治疗联合R-CHOP方案治疗DLBCL的疗效和安全性，维生素D缺乏的受试者口服50 000IU维生素D3（用法：前12周，1次/周；后36个月，1次/月），期间需监测血清25（OH）D3水平，维持 25（OH）D3≥30ng/ml，结束治疗后随访2年，研究的主要终点是12个月EFS，次要终点是EFS和OS，预计2019年11月完成此项研究。此外，NCT02553447是一项单中心、多臂、随机临床试验，在既往未治疗的血清维生素D缺乏的NHL、CLL患者中，评估不同剂量维生素D替代治疗下的疗效及安全性。上述临床试验均在进行中，尚未公布试验结果。目前能搜索到的研究证据显示纠正血清低水平维生素D能延长DLBCL的生存期，但维生素D替代治疗中是否存在高钙血症等不良反应、如何给予最佳剂量或疗程以利于改善预后，仍需进一步研究进行探讨。

5 小结

目前，关于血清高维生素D水平是否为DLBCL的保护因素尚存争论，仍需进一步基础研究探讨发病机制。血清维生素D缺乏是DLBCL预后的独立危险因素；同时血清维生素D缺乏会明显削弱利妥昔单抗的抗肿瘤效应，进一步小样本研究发现维生素D替代治疗后，DLBCL的EFS显著延长。为进一步明确维生素替代治疗的有效性及安全性，开展了临床试验旨在明确维生素D替代治疗能否在R-CHOP方案的基础上尽可能延长DLBCL的生存期，同时关注维生素D替代治疗的剂量、疗程、不良反应等情况。血清维生素D与DLBCL的发生、发展、治疗、预后密切相关，但仍需进一步深入研究，为血清维生素D更好地应用于临床工作提供坚实的理论支持。