窄带成像技术在鼻咽癌早期诊断的研究进展 ①

覃丽玲

(广西壮族自治区南溪山医院耳鼻咽喉科， 广西 桂林 541002)

鼻咽癌(nasopharyngealcarcinoma， NPC)是来源于鼻咽黏膜被覆盖上皮的恶性肿瘤，中国是鼻咽癌的高发地区。由于鼻咽部结构位置特殊，早期症状与鼻部炎症性疾病相似，不被引起重视，部分患者首次诊断时即为晚期NPC。由于NPC患者的生存在很大程度上取决于诊断时的临床分期[1]，早期(I期和II期)患者的5年总生存率超过90%[2-3]，但晚期(Ⅲ期和IV期)患者的5年总生存率低于50%[4]，因此，NPC早期诊断的重要性已经成为学者共识。窄带成像技术(narrow band imaging， NBI)内镜作为一种无创性检查手段，可获得黏膜微血管形态及其表层结构的清晰图像，通过观察新生血管变化及靶向活检达到早期诊断目的。目前，NBI在消化系统，如胃癌和结肠癌，女性生殖系统，如子宫内膜癌，以及泌尿系统等的诊断性研究，国内外已开展较多，但对于鼻咽癌早期诊断的应用价值尚有待于更多临床证据支持。笔者对NBI在NPC早期诊断中的应用进行综述，以期能够提高鼻咽癌的早期诊断，提高患者生存率。

1 鼻咽癌早期诊断困境及挑战

鼻咽癌是我国南方地区常见的恶性肿瘤，耳鼻喉科医生面临的主要挑战是早期发现病灶，给予有效的干预治疗，从而提高患者的生存率与生存质量。临床上鼻咽癌的早期诊断存在一定局限性，原因主要有以下几个方面[5-12]：①病变早期无明显临床症状或症状不典型，易被忽视。②鼻咽部结构位置隐蔽，当病变表浅时，常规鼻咽镜很难发现病变。③NPC的发生发展无特异性肿瘤标志物，虽然目前甲基化的DNA检测、血清细胞角蛋白19片段等检测在NPC的早期诊断研究中取得了一定进展，但不具备诊断特异性。④增强CT是诊断鼻咽癌的常用手段，但缺点是对于一些癌前病灶(原位癌，直径<10 mm)则无法做出判断，且具有一定放射性辐射，在碘过敏和肾功能不全患者的应用有一定局限性。⑤ MRI利用磁共振从人体获得电磁信号来重建信息图像，能多参数成像，对软组织的分辨率较高，但存在检查费时，价格昂贵、不适用于体内有金属植入、幽闭恐惧症患者，其对于直径<1 cm 的病灶也难以区分其良性恶性，从而导致漏诊或误诊。⑥目前较多研究支持将EBV抗体检测作为早期筛查NPC的方法，但有研究也指出，20%的早期NPC患者EBV血清标志物阴性。EBV抗体检测存在特异性不高，阳性预测值低的不足。近年来随着荧光定量PCR在临床中的应用，国内外较多研究提出血浆EBV-DNA检测是较可靠的鼻咽癌标志物，可提高鼻咽癌的检出率，但鉴于目前各医疗机构实验条件及费用等限制，血浆EBV-DNA检测作为常规检验指标还有待进一步论证及推广。

2 窄带成像技术在鼻咽癌早期诊断中的应用

2.1 窄带成像技术的工作原理

窄带成像技术是一种新型的光学检查技术，其利用光反射原理，即光照射到生物体组织表面后部分反射，非反射光进入组织中主要被血管内血红蛋白吸收。血红蛋白对可见光的吸收峰值为415 nm(蓝光)及540 nm(绿光)的光谱，而对于波长较长的红光(620～760 nm)基本上不吸收。NBI采用滤光片，只允许波长为415 nm及540 nm 的蓝绿复合色光通过，波长变窄以后， 能够使照射光穿透的深度限定在组织的表层， 突出对黏膜表层细微构造的对比度。蓝色波段(415 nm)穿透较浅，使黏膜表层最浅的微血管呈现出棕褐色。绿色波段(540 nm)穿透较深，可使黏膜中间层及黏膜下层的微血管呈现墨绿色，形态显示清晰[13]。

2.2 窄带成像技术用于鼻咽癌早期诊断的组织病理基础

Folkman于1971年首次提出肿瘤生长依赖血管生成的概念。不论原发肿瘤还是转移灶的生长均需要血管的滋养，肿瘤细胞也会分泌血管生成因子促进血管的生成。原位癌中无血管生成，一旦血管生成，肿瘤即迅速生长。恶性肿瘤的浸润转移潜能与肿瘤实体内微血管数量成正比，因此，找到了肿瘤血管的改变也就相当于发现了肿瘤的变化。窄带成像技术正是基于早期发现肿瘤血管而发展的，其具有能使组织表层的微血管形态清晰显示，敏锐识别血管细微变化的优势。

黏膜表层终末端的毛细血管——上皮乳头内毛细血管袢(intraepithelial papillary capillary loop，IPCL)在传统白光下因细小而不可见。NBI模式下正常黏膜表面呈淡绿色，IPCL未见明显扩张，短、细、稀少，黏膜下血管及斜行血管隐约显露，黏膜表层血管网不可见[14]。当黏膜表层发生病变时，IPCL形态就会发生异常的改变。当肿瘤局限于黏膜层内时，IPCL开始轻微扩张膨大、延长，树枝状血管网密度增加；当肿瘤突破黏膜层时，IPCL进一步扩张和延长；侵犯到黏膜固有层时，正常的IPCL结构开始消失，出现不规则走行的血管；侵犯到黏膜下时，正常的IPCL结构完全消失，取而代之的是紊乱的、不规则的、扭曲的或呈蠕虫状缠绕的新生肿瘤血管[15]。倪晓光等[14]学者的研究发现，鼻咽癌在NBI模式下可见病变表面出现细树枝状或扭曲状的新生血管，血管线条清晰明显，呈棕褐色，其以此血管特征作为定义鼻咽癌的NBI镜下标准，与病理诊断比较，NBI内镜对鼻咽癌诊断的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为80.6%、91.7%、96.7%和61.1%。陈斌等[16]通过评估NBI模式下鼻咽癌与非癌变黏膜微血管形态学特点，得出了IPCL结构变化是NBI技术诊断恶性肿瘤的主要依据，癌变黏膜IPCL早期表现为边界清晰的点状扩张血管，随着病情进展，血管袢增加，管径变大，呈迂回外观。相反，非癌变黏膜微血管虽有时可见IPCL点状扩张，但分布稀疏，边界不清，两者易于鉴别。陈昊等[17]将NBI模式下NPC患者黏膜表面血管形态依异型程度由轻到重分为3型，I型表现为IPCL呈棕色，管径明显扩张，密集点状或窦状，边界清；Ⅱ型表现为IPCL 进一步扩张延长，树枝状血管(branching vessels，BV)分支逐步增多变细，毛糙，僵硬，黏膜下血管(submucosal vessels，SV)扩张；Ⅲ型表现为IPCL 消失，BV 及 SV 明显增多增粗，大量分支血管形成，走行僵硬，横向交错连接成网状，部分可见无血管区。其研究的数据提示，鼻咽癌黏膜表面血管的异形程度与肿瘤局部侵袭程度有一定的相关性，主要体现在Ⅰ型血管多见于 T 早期的鼻咽癌病例，而Ⅲ型血管多见于T晚期病例，Wen[15]也得出了相似的研究结果。

2.3 窄带成像技术在首发NPC诊断中的应用

近年来，窄带成像技术逐步应用于首发NPC的诊断中，并证实是发现早期癌变事件的有效工具。宋富存等[18]对鼻咽喉镜检发现的52例可疑恶性病变患者分别行普通白光及NBI内镜检查并预测病变性质，以病理诊断为金标准，比较两种模式诊断的准确性，结果显示，NBI内镜NPC的正确诊断率为86.54%，高于普通白光内镜的69.23%。近年的一项前瞻性研究建议[15]NBI内镜可作为对NPC高风险患者筛查的有效工具，研究者通过对510名高风险患者进行NBI检查发现其敏感性和阴性预测值(negative predictive value， NPV)均较高。沈佳[19]在NBI对鼻咽癌诊断价值的 Meta 分析中指出，NBI对于鼻咽癌具有较高的诊断性能，合并灵敏度和特异度及层次综合受试者工作特征曲线HSROC分别高达0.849 、0.941和0.950，而普通白光内镜的合并灵敏度仅为0.68。普通白光内镜检查较依赖医生的临床经验，即医生从可视性的黏膜颜色、肿物形态、黏膜粗糙等方面进行判断，可能导致活检部位不准确，或由于肉眼难见的微小病变被忽略而漏检。而NBI内镜下可清晰辨别黏膜表面扭曲或细树枝样异常血管病变，而且能够将病灶的边界显示清楚，使病理活检具有指向性，最大限度达到靶向定位活检的效果，减少了不必要的随机活检，减轻了患者的痛苦，提高了诊断的及时性及有效性，从经济学层面而言，也达到了减少社会及个人负担的目的。

国外有研究发现，NPC的发病率呈双峰曲线，第1个发病高峰年龄在10～19岁，第2个发病高峰年龄在50～59岁[20]。值得引起注意的是，由于儿童NPC病灶隐匿，儿童不善表达，而首诊科室首诊医生可能因为不熟悉 NPC早期症状，导致初诊时容易被忽视误诊，有报道，大部分患儿发病到确诊时间超过1个月[21]。因此，儿童是需要重点关注的人群，笔者建议对于出现鼻出血、鼻塞、头痛、颈部包块、耳鸣、耳聋、听力下降等症状的患儿，及时进行NBI内镜检查可以早期发现首发NPC儿童，这对于患儿预后及生存质量影响深远。

2.4 窄带成像技术在复发NPC诊断中的应用

目前初治NPC的疗效令人瞩目，但初治后仍然有20%～30%发生局部和(或)颈部淋巴结的复发或远处转移，且 65%～85%的病例在 3年内复发，挽救性治疗如手术、放疗、化疗、靶向治疗等可提高复发患者的生存率，而决定NPC复发患者挽救性治疗的效果取决于肿瘤浸润和扩展的程度，因此早期诊断鼻咽癌复发是十分关键的[22-23]。由于放射治疗导致的黏膜损伤后纤维化改变、鼻咽部分泌物增多、出血等高剂量放射后黏膜反应使NPC复发的早期诊断具有一定挑战性。鼻咽MRI，CT等影像学检查由于鼻咽部及周围组织的肿胀等因素影响解剖观察，不能早期反映疗效及预测预后。传统的纤维鼻咽镜白光检查不能及时发现血管特征性改变，从而影响医生的临床判断和诊疗思维。而NBI内镜是一项无创检查，通过鼻咽部黏膜微血管形态、走形的改变可早期发现复发病灶进而进行靶向活检。Lin 等[24]报道1例鼻咽癌放疗后随访案例，NBI内镜在左侧鼻咽部发现不规则棕色斑点后取病理证实为鳞状细胞癌。我国台湾学者Wang等[25]对106名NPC患者的随访研究也发现，NBI对于复发性NPC患者有较好的诊断价值，合并灵敏度高达87.5%，并指出镜下病灶为不规则棕色斑点的黏膜组织较圆形、长尾行的病灶检出率更高，提示我们应注意观察黏膜形态细微变化，以免漏诊。为了使镜下视野更清晰，笔者认为检查前对鼻咽部进行常规冲洗，有利于检查者清晰地观察到黏膜变化。关于NPC患者的随访监测， Lin[24]指出，在NPC治疗后的3～5年中，不论有无临床症状均应4～6个月进行NBI内镜检查，以期早期发现肿瘤复发，但如何更合理地掌握NBI监测的频率还需更多的临床证据研究。

由于依赖血管颜色、形态进行分级以判断病变，因而NBI的诊断性能受主观因素的影响较大，不同的内镜医师对血管 IPCL 走形的判断结果不一致，从而使诊断结果受到影响。鼻咽部 IPCL 诊断分型的确立和规范对耳鼻咽喉科专家来说是一个亟待解决的难题，制定统一的技术标准和参考范围还有待于更多的循证支持。在NPC早期诊断的诸多方法中，我国专家共识意见推荐在鼻咽癌高发区，将 EBV-DNA 检测作为鼻咽癌早期筛查的常规项目[26]。因此笔者认为，将EBV-DNA检测联合NBI内镜检查可作为鼻咽癌早期诊断新的思路和方法之一。

综上所述，鼻咽癌的早期诊断一直是研究者关注的热点，无论血清学标志物的检测或是窄带成像内镜的应用，各种检测方法都存在一定的局限性。笔者认为，NBI内镜检查具有无创、无痛、方便、经济、病变部位定位准确等优点，是较理想的检查工具。临床医生可结合基因等其他检测手段以及临床资料进行综合判断，以达到NPC早发现、早治疗、获得良好预后的目的。