中药联合阿托伐他汀治疗慢性硬膜下血肿的研究进展

王奕羲，王 冠

慢性硬膜下血肿是最常见的颅内血肿，研究报道70岁以上人群中每1万人中有58例发病[1]，随着人口老龄化的加重，此病的发病率也随之升高，成为社会最为关注的疾病之一[2]。手术是慢性硬膜下血肿的首选治疗方式，但术后复发率和预后不容乐观。钻孔引流术操作简单，疗效理想，但容易引起颅腔内血液残留和积液新生以至血肿复发[3]。新型的微创YL-1钻孔法成功率很高，但常会出现感染、脑损伤、血肿复发等并发症[4]。术后卧床导致的感染、坠积性肺炎也会增加预后不良的发生率[5]。因此，临床急需安全有效的保守治疗方法。阿托伐他汀治疗慢性硬膜下血肿的有效率高达95.7%，能明显促进血肿吸收[6]，帮助病人神经功能恢复[7-8]。目前国内采用中药联合阿托伐他汀治疗慢性硬膜下血肿较多，中西医结合治疗慢性硬膜下血肿效果更佳，增效解毒且并发症少。中医治疗慢性硬膜下血肿有重要且独特的效果，且阿托伐他汀长期使用后可能导致肝损伤，能通过中药保护肝肾，弥补西药的不足[9]。这种取长补短的优势，使得中药与阿托伐他汀联合治疗慢性硬膜下血肿备受关注。现综述中药联合阿托伐他汀治疗慢性硬膜下血肿的临床应用情况，并探析其作用机制。

1 慢性硬膜下血肿的中医治疗策略

慢性硬膜下血肿属于中医的出血性中风，病位在脑，且大多有外伤史[10]。按照中医病机分析，脑伤后血溢脉外，瘀血内停则会头晕、头痛甚则偏瘫[11-12]；气可载津，气不行则津液运行不畅，凝聚成痰，阻碍脑神，故痴呆或癫狂。《医林改错》记载：“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀”。血瘀可致气虚，血瘀加重气虚，治当益气活血，使气血调达，代表方剂为补阳还五汤。脑内瘀血停滞，不易清除，耗气伤津，最终脑络失和、气血失调，可能再次诱发出血，以活血化瘀之法祛瘀通络，代表方为血府逐瘀汤。脑内瘀血及痰浊使清窍受阻，又加之病人素体阴虚阳胜，阴阳不合，邪随风动，当治以芳香走窜之品醒脑开窍、滋阴熄风。

2 中药成药与阿托伐他汀联用

张春良等[13]将术后复发性慢性硬膜下血肿病人

随机分为观察组与对照组，观察组采用云南红药胶囊(主要成分为三七、草乌、金铁锁、大麻药、重楼、黄芩)和阿托伐他汀治疗，对照组采用阿托伐他汀治疗。治疗后2周、4周、8周比较两组血肿量、脑中线移位、神经功能缺损程度量表(CSS)评分、白介素-6(IL-6)、血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、D-二聚体、日常生活活动能力(ADL)评分等指标，结果显示，观察组上述指标改善情况均优于对照组(P<0.05)。说明云南红药胶囊与阿托伐他汀联合治疗能够促进术后复发性慢性硬膜下血肿吸收，改善近期神经功能和日常生活能力，且安全性良好。朱小明等[14]研究将病人分为对照组与治疗组，对照组单纯口服阿托伐他汀，治疗组服用脑血疏口服液(含有黄芪、水蛭、牛膝、石菖蒲)及阿托伐他汀。结果显示，治疗组总有效率高于对照组，Barthel指数(BI)、残余血肿量等指标改善程度优于对照组(P<0.05)。提示脑血疏口服液联合阿托伐他汀治疗老年慢性硬膜下血肿，能加快血肿吸收，利于病人神经功能缺损症的治疗，提高病人日常生活能力。黄立航等[15]研究将病人随机分为醒脑静(主要成分为麝香和冰片)组、阿托伐他汀组和联合治疗组(醒脑静+阿托伐他汀)，观察斯堪的纳维亚卒中量表(SSS)评分和血肿量，结果显示，治疗14 d联合治疗组SSS评分明显高于醒脑静组(P<0.01)；治疗30 d后，联合治疗组SSS评分明显高于其他两组，血肿量较其他两组明显减小(P<0.05)。说明醒脑静联合阿托伐他汀能显著改善神经功能并促进血肿吸收，原因可能是二者联用存在明显的叠加效应。刘佳霖等[16]研究中对照组予阿托伐他汀钙片联合钻孔引流术治疗，治疗组在此基础上加用消瘀康胶囊(主要成分当归、木香、乳香、没药、川芎、红花、香附、木通、牛膝)，治疗90 d，治疗组BI指数明显高于对照组(P<0.05)；治疗30 d、90 d，治疗组血肿量明显少于对照组(P<0.05)；两组ADL、格拉斯哥评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。说明消瘀康胶囊与阿托伐他汀钙及钻孔引流术联合治疗慢性硬膜下血肿，有利于血肿吸收，能够提高病人生活质量。李学等[17]将慢性硬膜下血肿病人分为对照组与治疗组，对照组给予口服阿托伐他汀钙片，治疗组在此基础上给予舒血宁注射液。治疗30 d后，对照组总有效率为81.58%，治疗组为97.37%(P<0.05)；治疗组CSS、ADL评分及血肿量均显著优于对照组(P<0.05)；两组血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)、MMP-9、脑源性神经营养因子(BDNF)水平均显著降低，且治疗组明显低于对照组(P<0.05)。说明舒血宁注射液联合阿托伐他汀治疗慢性硬膜下血肿，利于神经功能改善和血肿吸收，临床疗效确切。

3 中药汤剂与阿托伐他汀联用

吴云剑等[18]将慢性硬膜下血肿钻孔引流术病人分为对照组与治疗组，对照组给予阿托伐他汀治疗，治疗组给予补阳还五汤和阿托伐他汀治疗。治疗后，治疗组BI评分高于对照组，血肿残余量百分比低于对照组(P<0.05)；术后90 d，两组血肿复发率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。提示补阳还五汤联合阿托伐他汀能改善慢性硬膜下血肿病人生活能力，有助术后血肿吸收，且不会增加血肿复发及不良反应的发生率。阮琦[19]将慢性硬膜下血肿病人分为对照组与治疗组，对照组给予血府逐瘀汤，治疗组给予阿托伐他汀联合血府逐瘀汤，观察两组治疗效果、CSS评分、复发率及复发时间，治疗组总有效率为90.9%，高于对照组的66.7%(P<0.05)；治疗后两组CSS评分较治疗前明显降低(P<0.05)，且治疗组CSS评分低于对照组(P<0.05)；两组复发率及复发时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。说明血府逐瘀汤与阿托伐他汀合用，对于慢性硬膜下血肿治疗效果明确。江晖等[20]将慢性硬膜下血肿病人分为3组，A组给予阿托伐他汀，B组给予血府逐瘀汤，C组给予阿托伐他汀联合血府逐瘀汤。C组治疗总有效率为82.76%，高于A组、B组(P<0.05)；C组并发症总发生率为6.90%，低于A组、B组(P<0.05)；C组CSS评分降低及BI指数上升程度较A组、B 组更明显(P<0.05)；治疗后C组血肿量、症状消失时间及复发率均显著低于A组、B组(P<0.05)。提示血府逐瘀汤联合阿托伐他汀可明显改善老年慢性硬膜下血肿病人的神经功能，加速血肿吸收，降低复发率及并发症发生率。

4 中药联合阿托伐他汀作用机制

阿托伐他汀治疗慢性硬膜下血肿主要体现为调节炎症反应、促进血管生成。Li等[21]研究发现使用阿托伐他汀治疗慢性硬膜下血肿大鼠，相较于生理盐水组，阿托伐他汀组TNF-α、IL-6和白细胞介素-10(IL-10)水平显著降低，中性粒细胞减少，且小鼠行为功能恢复好，血肿清除快，还可提高外周血中内皮祖细胞(EPCs)水平[22]，同时能调控VEGF，提高相关血管生成因子如MMP-9、促血管生成素(Ang1/Ang2)和血管平滑肌标志物抗平滑肌抗体(ASMA)水平[23-25]，促进包膜血管新生及血肿吸收。中药也有抗炎和血管再生的功效，可与阿托伐他汀协同作用叠加效果。如麝香、冰片、石菖蒲等开窍药能显著降低炎症因子hs-CRP[26]，醒脑静能够减少脑出血大鼠血肿周围Toll样受体4(TLR4)、白细胞介素-1β(IL-1β)和TNF-α的表达，抑制炎症反应[27]。血府逐瘀汤不仅能使血肿周围脑组织蛋白酶活化受体-1(PAR-1)、MMP-9表达下调，减少炎症反应[28]。补阳还五汤中黄芪能使炎性微环境中白细胞介素-6受体(IL-6R)、肿瘤坏死因子受体(TNFR)表达水平下降[29]，还能通过抑制促炎症因子高迁移率族蛋白(HMFB1)起到调节免疫的作用[30]。地黄能促进大鼠缺血半暗带皮质血管新生，同时能改善脑血管内皮细胞肿胀[31]。川芎也能促进VEGF的表达，进而促进血管再生[32]。

此外，中药还有比阿托伐他汀更广泛的途径达到治疗效果。中医注重整体观，擅长从多方面把握病机治病。中药复方具有多靶点、多途径的特点，除这两方面作用外，中药还能保护神经、改善脑循环、减轻脑水肿、调节免疫-凝血系统等。例如开窍药物能双向调节血脑屏障，在病理情况下降低其通透性起到保护作用[33]。石菖蒲能抑制脑缺血后大鼠神经细胞凋亡，从而明显改善神经行为功能[34]。血府逐瘀汤靶向许多与脑损伤相关的特异蛋白，舒张血管，增加血流量，调节免疫-凝血系统[35]。黄芪可抑制MMP-9和水通道蛋白-4(AQP4)的表达，减少缺血再灌注造成的脑水肿[36]，并通过减少小胶质细胞活化和抑制外周型苯二氮受体(PBR)表达保护缺血脑组织[37-38]。

中药毒副作用少，不易耐药，顾护正气，调节免疫力，保护肝肾，血府逐瘀汤能复活肝脏活力，可减轻阿托伐他汀长期使用的副作用，提高临床疗效。中医强调遵循辨证施治的原则治病，用药因人、因时、因地而制宜，能够根据不同的病人、兼证、并发症进行方药的加减变化。中药在预后方面也有其独特的优势，可推延病程进展，提高病人的生活质量，可见，中药联合阿托伐他汀有更多潜在的变化优势。

5 不足与展望

中药联合阿托伐他汀在慢性硬膜下血肿的治疗中，充分发挥中医和西医各自特色优势，能明显促进血肿吸收，改善病人预后，加快神经功能恢复，减轻病人及社会的负担。但中药复方成分多、途径多、靶点多，临床诊断和疗效判定标准很难统一，目前的实验研究多是进行单品或者单一成分的研究，中药复方的配伍效应机制研究较少。所以，这使得中药联合阿托伐他汀治疗慢性硬膜下血肿的临床观察和试验面临着巨大的困难和挑战。因此，今后应当制定一套中西医结合适用的慢性硬膜下血肿临床诊断与疗效评定标准，即在治疗时不仅遵循中医辨证施治的治病原则，还要规范地使用现代医疗检测方法对临床进行系统的记录与分析，结合网络药理学及生物信息分析等方法，临床与实验相结合，进行辨证论治用药研究和药物组合研究，从而使中药联合阿托伐他汀治疗慢性硬膜下血肿取得更大进展。