沙库巴曲缬沙坦在心血管疾病领域的研究进展

何亚菲，林文华

心血管疾病是全球患病率、病死率最高的疾病。2015年，全球大约有4.2亿人患有心血管疾病，2 000万人死于心血管疾病。研究人员不断探索及研制新型药物，以便寻找到一种可以获得持久治疗效果的治疗方法。缺血性心脏病、心肌梗死、心力衰竭、高血压是心血管疾病领域最具代表性的疾病。全球大约有2 300万人患有心力衰竭，治疗心力衰竭的目标是改善症状、提高生活质量、降低死亡率[1]。目前心力衰竭的治疗有了较大的进展，多采用抑制交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)为靶点的神经体液模式[2]，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、盐皮质激素受体拮抗剂通过影响RAAS成为治疗心力衰竭的基础药物，通过改善心肌重塑、延缓心力衰竭发展明显降低了心力衰竭发病率、死亡率。虽然心力衰竭的治疗有了极大的发展，心力衰竭仍然保持较高的发病率、死亡率，医疗支出仍较高。因此，发现新的治疗靶点非常重要，在一个具有里程碑式意义的临床试验 PARAGIDM-HF中，血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)沙库巴曲缬沙坦(sacubitril/valsartan，前身LCZ696)与心力衰竭标准治疗方案依那普利相比，可显著改善射血分数降低心力衰竭(HFrEF)病人的预后[3]。2015年7月美国食品和药物管理局(FDA)批准该药上市，2015年11月欧盟批准该药上市，2016年被纳入欧洲心脏病学会心力衰竭指南，2017年7月该药进入中国市场，用于心力衰竭的治疗。本研究阐述沙库巴曲缬沙坦的作用机制及其在心血管疾病领域的研究进展。

1 沙库巴曲缬沙坦的作用机制

1.1 抑制RAAS RAAS系统激活在心力衰竭的发病机制中发挥着重要作用，RAAS系统被激活后血管紧张素Ⅱ及醛固酮分泌增加使心肌、血管平滑肌、血管内皮细胞发生一系列变化，即细胞和组织的重塑。心肌上血管紧张素Ⅱ通过各种途径使新的收缩蛋白合成增加，细胞外的醛固酮刺激成纤维细胞转变为胶原纤维，使胶原纤维增多，促进心肌间质纤维化。血管中平滑肌细胞增生，管腔狭窄，同时降低血管内皮细胞分泌一

氧化氮的能力，使血管舒张受影响，这些因素长期作用，加重心肌损伤，后者又进一步激活神经体液机制，形成恶性循环。ACEI能抑制肾素-血管紧张素系统(RAS)，改善和延缓心室重塑，同时抑制缓激肽降解，使具有血管扩张作用的前列腺素生成增多，同时具有抗组织增生的作用，降低心力衰竭病人代偿性神经体液的不利影响，限制心肌、小血管的重塑，维护心肌，推迟心力衰竭的进展，降低远期死亡率[4]。ARB阻断RAS效应与ACEI相关，但缺少抑制缓激肽作用，避免缓激肽蓄积的副作用，如干咳、血管性水肿，因此，ARB效果不完全等同于ACEI。

1.2 抑制脑啡肽酶(NEP) 利钠肽系统包括心房利钠肽(ANP)、脑利钠肽(BNP)、C型利钠肽(CNP)。ANP主要储存于心房，心室肌内也有少量表达。当心房压力增高，房壁受牵引时，ANP分泌增加，其生理作用为扩张血管，增加排钠，对抗肾上腺素、肾素-血管紧张素等的水钠潴留效应。正常人BNP主要储存于心室肌内，其分泌量随心室充盈压的高低变化，其生理作用与ANP类似。CNP主要位于血管系统。心力衰竭时，心室壁张力增加，心室肌内不仅BNP分泌增加，ANP分泌也明显增加，血浆中ANP及BNP水平升高，其增高程度与心力衰竭的严重程度呈正相关。心力衰竭状态下，循环中的ANP及BNP降解很快，生理效应明显减弱[4]。第一个被应用的外源性利钠肽-重组人BNP(奈西立肽)，能发挥排钠、利尿、扩血管等改善心力衰竭的有益作用，经大规模随机对照试验证实其虽不能改善预后，但抑制利钠肽代谢仍是合理的治疗靶点。NEP是一种负责分解代谢血管活性肽的含锌金属肽酶，存在于许多组织，以肾脏居多。NEP参与许多其他具有血管活性和肾脏作用底物的代谢，可将内皮素和血管紧张素Ⅱ水解为无活性产物[5]。NEP具有抑制血管紧张素、缓激肽、内皮素降解的作用，通过体液因子的改变改善心力衰竭症状[6]。

沙库巴曲缬沙坦是一类血管紧张素Ⅱ受体ARNI类药物，由缬沙坦和沙库巴曲以1∶1混合制成，进入体内后分解为两部分[7]，沙库巴曲代谢为有活性的ARNI，即LBQ657。NEP有降解利钠肽的作用，因此，利钠肽水平升高，进而通过体内神经体液平衡发挥降低血压、维持水钠平衡、改善心肌重塑的作用[8]。

2 沙库巴曲缬沙坦与心力衰竭

2.1 沙库巴曲缬沙坦与舒张性心力衰竭 关于沙库巴曲缬沙坦在心力衰竭治疗方面安全性和有效性的最早临床数据来自PARAMOUNT(ARNI和ARB在舒张性心力衰竭管理方面的前瞻性比较)试验[9]。PARAMOUNT研究入选了301例心功能分级Ⅱ～Ⅳ级、N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)水平升高的舒张性心力衰竭病人，这项Ⅱ期双盲临床研究比较沙库巴曲缬沙坦和缬沙坦在心力衰竭病人治疗中对体内NT-proBNP水平变化的影响。研究对象分为沙库巴曲缬沙坦组和缬沙坦组，治疗12周时沙库巴曲缬沙坦组NT-proBNP水平显著下降(P=0.005)，36周时，沙库巴曲缬沙坦组病人左房内径、左房容积较缬沙坦组显著缩小，说明沙库巴曲缬沙坦治疗左室舒张性心力衰竭有效，并能改善心力衰竭病人的心肌重构；两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。PARAGON-HF研究[10]是一项前瞻性对照Ⅲ期临床试验，在舒张性心力衰竭病人中将沙库巴曲缬沙坦与心力衰竭标准治疗方案、依那普利进行比较，来寻找沙库巴曲缬沙坦在舒张性心力衰竭治疗中更多的心脏保护作用。该研究入选4 829例舒张性心力衰竭病人，主要终点是心血管病死亡或因心力衰竭住院，2014年7月开始，2019年3月结束，研究结果将于不久后对外公布。目前，关于沙库巴曲缬沙坦与舒张性心力衰竭的Ⅲ期临床试验还有PARALLAX(2017年7月—2019年12月)、PERSPECTIVE(2016年9月—2021年7月)，其研究结论备受期待，以期为沙库巴曲缬沙坦在舒张性心力衰竭治疗中提供更多的循证学依据。

2.2 沙库巴曲缬沙坦与收缩性心力衰竭 PARADIGM-HF研究[11]是一项大规模、随机、双盲Ⅲ期临床试验，纳入8 442例研究对象。入选标准：心功能分级Ⅱ～Ⅳ级、左室射血分数(LVEF)≤40%(后期修改成≤35%)、BNP或者NT-proBNP升高，随机分为沙库巴曲缬沙坦200 mg 每天2次组和依那普利10 mg每天2次组。研究的主要终点指标为因心血管疾病导致的死亡或因心力衰竭导致的再入院。这项研究在27个月中期随访后因沙库巴曲缬沙坦组显著的心血管疾病获益提前终止。研究分析显示，沙库巴曲缬沙坦较依那普利相比能更有效地降低心源性死亡(HR=0.8，P<0.001)、心力衰竭住院(HR=0.79，P<0.001)、全因死亡风险(HR=0.84，P<0.001)，改善心力衰竭症状提高活动耐力(P=0．001)。沙库巴曲缬沙坦组低血压的发生率较依那普利组高(P<0.001)，但两组因低血压不能耐受继续治疗的病人差异无统计学意义(P>0.05)。血管性水肿发生例数在沙库巴曲缬沙坦组较多，但是两组相比差异无统计学意义(P=0.13)。对各组数据进一步分析表明，沙库巴曲缬沙坦能更有效地延缓心力衰竭病人的病情进展。越来越多的分析均证实沙库巴曲缬沙坦在收缩性心力衰竭治疗中所显示的临床获益独立于性别、年龄、地域及心力衰竭病因(缺血性及非缺血性)。正在进行的多项临床研究将继续评估沙库巴曲缬沙坦在收缩性心力衰竭的安全性、有效性以及其在急性心力衰竭、心肌梗死后心力衰竭、左心辅助装置心力衰竭治疗中对临床症状及活动耐量、生物标记物、心肌重构参数的影响。

2.3 沙库巴曲缬沙坦与心肌梗死 心肌梗死是导致心力衰竭发生的常见病因，心肌梗死后心肌重塑是心肌梗死后心力衰竭发生的病理生理学原因。通过动物实验证实，沙库巴曲缬沙坦较缬沙坦能更有效地改善心肌重塑、LVEF[12]。ARNI能抑制心肌肥大、心肌纤维化、抑制局部心肌β受体的转化生长，这一系列的作用可能是通过沙库巴曲缬沙坦的部分代谢产物产生的[13]。这些研究结果鼓舞着研究人员继续进行沙库巴曲缬沙坦如何在心肌梗死后短期内对心脏进行保护的机制研究。近期发表的1项研究采用系统生物学方法阐述沙库巴曲缬沙坦在心肌重塑过程中的作用，为了研究心肌梗死后心室重塑的机制，建立心肌梗死动物猪模型，然后提取心肌梗死转录基因组学，通过人工神经网络分析显示，沙库巴曲和缬沙坦在抑制心肌细胞死亡、左室细胞外基质重塑方面起着协同作用。缬沙坦能改善心肌重塑，沙库巴曲能抑制心肌细胞凋亡、肥大并改善心肌收缩功能[14]。另外一项通过心肌梗死小鼠动物实验证实，沙库巴曲缬沙坦能明显抑制心肌梗死后促炎因子、金属基质蛋白酶-9、醛固酮分泌，同时促进内啡肽的释放[15]。上述动物实验研究均证实，沙库巴曲缬沙坦在心肌梗死后发挥保护作用，临床试验能否有上述结论，需关注PARADISE-AMI(2016年4月—2019年7月)的研究结果。

2.4 沙库巴曲缬沙坦与高血压 在PARADIGM-HF研究之前，最早的关于沙库巴曲缬沙坦的研究是在高血压病人中进行的一项Ⅲ期临床研究[16]。该试验首次比较沙库巴曲缬沙坦与缬沙坦、AHU377降压疗效，试验纳入1 328例轻中度高血压病人，研究分析显示，经过8周治疗后沙库巴曲缬沙坦组病人血压水平下降的同时，并没有出现血管神经性水肿及其他不良反应；不同剂量沙库巴曲缬沙坦组病人的平均舒张压水平均有明显下降，下降程度呈剂量依赖性；沙库巴曲缬沙坦(200 mg和400 mg)组病人舒张压水平较缬沙坦组和AHU377组显著降低。1项类似的研究入选389例年龄≥18岁的亚洲轻中度高血压病人，随机分为沙库巴曲缬沙坦100 mg组、沙库巴曲缬沙坦200 mg组、沙库巴曲缬沙坦400 mg组和安慰剂组，结果显示，沙库巴曲缬沙坦的降压效果呈剂量依赖型，且入选对象没有出现血管神经性水肿[3]。1项小型临床研究纳入35例收缩压≥180 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或者舒张压≥110 mmHg亚洲高血压病人(平均收缩压173.4 mmHg，平均舒张压112.4 mmHg)，服用沙库巴曲缬沙坦治疗8周后，结果显示平均收缩压、舒张压分别下降35.3 mmHg、22.1 mmHg[17]。沙库巴曲缬沙坦亦被证实对于单用氨氯地平收缩压不能控制在理想水平的病人，沙库巴曲缬沙坦联合氨氯地平的治疗方案可能是一种较好的选择[18]。PARAMETER研究首次证明，沙库巴曲缬沙坦在降低老年性收缩期高血压病人的收缩压水平方面优于奥美沙坦[19]。

2.5 沙库巴曲缬沙坦与其他心血管系统疾病的临床研究 PARENT试验[20]研究了沙库巴曲缬沙坦对比ACEI/ARB降低植入CardioMEMS装置的心力衰竭病人肺动脉压力的效果。PRIME试验是一项随机对照临床研究，评估LVEF值在25%～50%合并缺血性二尖瓣反流的心力衰竭病人应用沙库巴曲缬沙坦和缬沙坦的治疗效果，并进行12个月的随访观察[21]。到目前为止，并没有确切的医疗措施被证实能改善心力衰竭病人的二尖瓣反流状态，研究者希望沙库巴曲缬沙坦的神经体液调节能为心力衰竭病人的二尖瓣反流提供有效的治疗证据。PARADOR研究是一项多中心、随机、双盲临床研究，对比沙库巴曲缬沙坦和依那普利在收缩性心力衰竭治疗过程中对血管内皮功能的影响[22]。沙库巴曲缬沙坦在神经体液调节方面的作用被寄予厚望，研究者希望通过研究证实沙库巴曲缬沙坦能有效改善内皮功能。

3 小 结

沙库巴曲缬沙坦标志着心血管疾病特别是心力衰竭的治疗进入了新时代。目前相关研究的主要目的集中在ARNI在心力衰竭领域的治疗作用，但是ARNI在其他心血管疾病危险因素方面，比如高血压病的治疗方面也发挥了让人期许的治疗作用。沙库巴曲缬沙坦在心肌重构、血管功能、内皮功能失调方面的作用机制仍需要进一步的研究来证实。大量的临床研究正在进行，这些研究将会进一步明确沙库巴曲缬沙坦在收缩性心力衰竭治疗中的地位，其他的临床获益能否扩展至心血管疾病治疗的其他领域需要进一步探索。