加味酸枣仁汤治疗卒中后认知障碍伴失眠对患者HPA轴功能、睡眠质量及认知功能的影响

眭淑彦　朱明锦　张震中

[摘要] 目的 探討加味酸枣仁汤治疗卒中后认知障碍伴失眠对患者下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）功能、睡眠质量及认知功能的影响。 方法 选取2018年1月～2020年3月我院神经内科收治的100例脑卒中患者，基于随机数字表简单随机分为研究组与对照组，每组各50例，对照组行常规用药治疗，观察组在对照组基础上另给予酸枣仁汤加减治疗，比较两组临床资料、HPA功能指标皮质醇（Cor）、促肾上腺皮质激素（ACTH）变化以及睡眠质量与认知功能变化。 结果 两组的性别、年龄及分布、BMI、疾病类型、基础病、吸烟史与饮酒史、Cor、ACTH比较，差异无统计学意义（P>0.05）。时点（治疗1个疗程、2个疗程、3个疗程、4个疗程）上，研究组Cor减少量、ACTH减少量均明显高于对照组（P<0.05）。根据PSQI评分、Mo CA评分、NIHSS评分，治疗前两组比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗4个疗程，研究组Mo CA评分明显高于对照组，PSQI评分、NIHSS评分均明显低于对照组（P<0.05）。结论 加味酸枣仁汤辅助治疗卒中后认知障碍伴失眠效果显著，可显著提高患者HPA轴功能，有效改善其睡眠质量，并提升认知功能。

[关键词] 卒中;认知障碍;失眠;加味酸枣仁汤;HPA轴功能;睡眠质量;认知功能

[中图分类号] R338.63          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2020）30-0014-04

The effect of modified Suanzaoren Decoction on the patients' HPA axis function， sleep quality and cognitive function while treating post-stroke cognitive impairment combined with insomnia

SUI Shuyan1   ZHU Mingjin2   ZHANG Zhenzhong1

1.Department of Neurology， Tongde Hospital of Zhejiang Province， Hangzhou   310012， China; 2.Department of Rehabilitation， Tongde Hospital of Zhejiang Province， Hangzhou   310012， China

[Abstract] Objective To explore the effect of modified Suanzaoren Decoction on the patients' hypothalamic-pituitary-adrenal（HPA） axis function， sleep quality and cognitive function while treating post-stroke cognitive impairment combined with insomnia. Methods From January 2018 to March 2020， a total of 100 patients with cerebral stroke admitted to and treated in Department of Neurology of our hospital were selected and simply and randomly divided into the study group and the control group based on random number table， with 50 patients in each group. The control group was treated with conventional medication， while the observation group was treated with the modified Suanzaoren Decoction on the basis of the control group. The changes of clinical data， HPA function indexes cortisol（Cor） and adrenocorticotropic hormone（ACTH） and the changes of sleep quality and cognitive function were compared between the two groups. Results There were no significant differences between the two groups in gender， age and distribution， BMI， disease types， underlying diseases， smoking and drinking history， Cor and ACTH（P>0.05）. At the time points（1 course， 2 courses， 3 courses and 4 courses of treatment）， the decrease of Cor and ACTH in the study group was significantly more than that in the control group（P<0.05）. In terms of PSQI， Mo CA and NIHSS scores， there were no significant differences between the two groups before treatment（P>0.05）， but after 4 courses of treatment， the Mo CA scores of the study group were significantly higher than those of the control group， and the PSQI scores and NIHSS scores were significantly lower than those of the control group（P<0.05）. Conclusion Modified Suanzaoren Decoction is effective in adjuvant treatment of post-stroke cognitive impairment combined with insomnia. It can significantly improve the patients' HPA axis function， effectively ameliorate the sleep quality and enhance the cognitive function.

[Key words] Stroke; Cognitive impairment; Insomnia; Modified Suanzaoren Decoction; HPA axis function; Sleep quality; Cognitive function

卒中是一种多发于老年群体的急性脑血管疾病，有缺血性与出血性之分[1]，高发病率、高病死率及高致残率特征显著，其致残率在单病中居首位[2]。卒中后认知障碍（Post-stroke cognitive impairment，PSCI）、卒中后失眠障碍（Post-stroke sleep disorder，PSSD）为卒中后常见并发症，且卒中与认知障碍与睡眠障碍间存在着因果联系。在我国，PSCI患病率高达81%，PSSD发病率为46%，二者可同时并发，但既往研究多限于单项[3-4]，针对二者共发患者的研究较为鲜见。临床研究表明[5-6]，PSCI、PSSD均可使疾病诊治难度增加，影响预后，或可增加卒中复发率。临床上，PSCI、PSSD常行西药治疗，因机体体能素质下降并维持较低水平，疗效虽确切，但见效较慢[7-8]。而中医学认为，PSCI属“善忘”“呆病”范畴，PSSD属“中风”“不寐”范畴，卒中患者本多肝肾阴虚，加之各诱因，致气血阴阳失调，逆犯脑窍，血溢脑脉而血出或脑脉淤阻而缺血，神窍闭阻则中风发。加味酸枣仁汤可补肝益肾、养血安神，治疗卒中后失眠患者效果显著。因此，应用加味酸枣仁汤联合西药治疗卒中后认知障碍伴失眠，探讨其对患者下丘脑-垂体-肾上腺轴（Hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA轴）功能、睡眠质量及认知功能的影响，旨在为卒中后认知障碍伴失眠患者治疗提供参考，并改善预后。

1 资料与方法

1.1 入选标准

诊断标准：（1）基于《卒中后认知障碍管理专家共识》（2017年中国卒中学会及卒中后认知障碍管理专家委员会制定），参考其卒中后认知障碍诊断标准，第一、第二诊断分别为卒中、认知障碍，明确认知障碍由卒中引发;（2）符合《中国成人失眠诊断与治疗指南》中成人失眠诊断标准。

纳入标准：（1）符合上述诊断标准;（2）符合中医中风病诊断标准;（3）病程>15 d，生命体征平稳;（4）年龄45～75岁;（5）对研究知情且签署同意书。

排除标准：（1）生命体征不平稳者;（2）认知障碍由其他病症所诱发者;（3）伴精神障碍者;（4）卒中后遗症严重，无法自理者;（5）无法口服药物者;（6）对研究药物不耐受或过敏者。

1.2 一般资料

基于上述入选标准，从2018年1月～2020年3月我院神经内科收治的脑卒中患者中，筛选出100例作为研究对象。其中男66例，女34例;年龄49～74岁，平均（61.17±7.40）岁;平均病程（31.98±8.11）d;脑出血65例，脑梗死35例;在基础病方面，高血压40例、高脂血症28例、糖尿病20例;有吸烟史51例，有饮酒史42例。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.3 方法

两组均给予脑保护等常规治疗，对照组予吡拉西坦（天津金世制药有限公司，国药准字H12020667，规格：0.4 g×100 s），3次/d，4片/次，同时给予艾司唑仑（济川药业集团有限公司，国药准字H32021079，规格：1 mg×100 s）1 mg，睡前口服，1次/d。观察组在对照组基础上另加用酸枣仁汤加减（加味酸枣仁汤）治疗。其方药组成：炒酸枣仁15 g、川芎、茯苓、知母各6 g、甘草3 g;加减：寐而易惊者，需镇惊安神，則加珍珠母9 g;血虚者，当养血补肝，则加枸杞子6 g，当归、白芍各9 g;盗汗者，应安神敛汗，则加五味子 9 g;虚火上炎者，要养阴清热，则加麦冬9 g，生地黄12 g。“先煮枣仁、后纳诸药”，遵循其原煎服之法，每日1剂，早晚分2次煎服。14 d为一个疗程，两组均持续治疗4个疗程。

1.4 观察指标及评价标准

（1）入院时，记录患者基础资料，内容涵盖性别、年龄、病程、体质量指数（Body mass index，BMI）、疾病类型、基础病、吸烟史、饮酒史等;

（2）于治疗前和治疗1个疗程、2个疗程、3个疗程、4个疗程5个时间节点，晨抽取空腹静脉血5 mL，经离心取上清液，采用IMMULITE 1000分析仪以化学发光法测定HPA功能指标皮质醇（Cortisol，Cor）、促肾上腺皮质激素（Adrenocorticotropic hormone，ACTH）水平，试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司。

（3）于治疗前、治疗4个疗程2时间节点，基于匹兹堡睡眠质量指数量表（Pittsburgh sleep quality index，PSQI），对患者睡眠质量进行评估，其评分越高提示失眠越严重;另基于蒙特尔认知评估量表（Montell cognitive assessment，Mo CA）、美国国立卫生院卒中量表（National institute of health stroke scale，NIHSS），对患者认知功能状况进行评估，其中，前者分越低提示认知功能障碍越严重，后者分越高提示认知功能障碍越严重。

1.5 统计学处理

应用SPSS22.0统计学软件进行数据分析。计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验;计量资料用（x±s）表示，采用t检验或重复测量分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料比较

见表1，在临床资料方面，两组的性别、年龄及分布、BMI、疾病类型、基础病、吸烟史与饮酒史、Cor、ACTH比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.2 两组HPA轴功能指标变化比较

见表2。根据HPA轴功能指标变化情况而言，两组Cor减少量、ACTH减少量球形检验（Mauchly's Test of Sphericity）結果均显示为P<0.05，均不符合Huynh-Leldt条件。后采用经重复测量分析，结果显示，两组Cor减少量、ACTH减少量以时间因素为源及以时间与组别交互为源的主体内效应、以组别为源的主体间效应比较，差异有统计学意义（P<0.05），可知两组Cor减少量、ACTH减少量具有随时间变化趋势，且时间因素作用因组别不同而有所差异。简单效应LSD-t成对比较结果显示，从时点角度分析，两组4时点（治疗1个疗程、2个疗程、3个疗程、4个疗程）上Cor减少量、ACTH减少量比较，差异均有统计学意义（P<0.05）;从组别角度分析，4个时点上，研究组Cor减少量、ACTH减少量均明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.3 两组治疗前后睡眠质量及认知功能比较

见表3。就睡眠质量及认知功能而言，两组PSQI评分、Mo CA评分、NIHSS评分球形检验（Mauchly's Test of Sphericity）结果均显示P<0.05，均不符合Huynh-Leldt条件。后采用经重复测量分析，结果显示，两组PSQI评分、Mo CA评分、NIHSS评分以时间因素为源及以时间与组别交互为源的主体内效应、以组别为源的主体间效应比较，差异均有统计学意义（P<0.05），可知两组PSQI评分、Mo CA评分、NIHSS评分具有随时间变化趋势，时间因素作用因组别不同而有所差异。简单效应LSD-t成对比较结果显示，治疗前，两组PSQI评分、Mo CA评分、NIHSS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗4疗程，研究组Mo CA评分明显高于对照组，PSQI评分、NIHSS评分均明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。

3 讨论

中医学认为，PSCI其发病根本在脑，病性虚实夹杂，本虚标实，肾精气虚、肝肾阴虚是为本，本虚为基，痰、瘀、风、火、毒是为表，标实为主，虚痰瘀毒互结，致脑络阻滞，诸邪蒙窍，脑髓失充，元神失聪，灵机失用，而病始发[9]。《灵枢·寒热病篇》[10]有曰：“阳跷、阴跷，阴阳相交，阳入阴出，阴阳交于目锐眦，阳气盛则瞋目，阴气盛则瞑目”。《景岳全书·杂症谟》[11]亦云 ：“真阴精血之不足，阴阳不交，而神有不安其室耳”。卒中后患者体内阴阳平衡状态因风、火、痰、瘀等内外病因而扰乱，致阴血亏虚，阴虚火旺，上扰脑窍，心神难平，无法安然入眠，则PSSD病发[12]。由此可见，PSCI、PSSD其根本之因均在于患者肝肾阴虚、营养不足，故而，卒中后认知障碍伴失眠治疗应秉承标本兼治原则，当补肝益肾，养血安神，以调和阴阳[13-14]。

本研究在常规西药治疗基础上，辅以加味酸枣仁汤治疗卒中后认知障碍伴失眠。酸枣仁汤首[15]载于《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治第六》：“虚劳虚烦不得眠，酸枣仁汤主之”，是治疗心肝血虚失眠的名方。其证之“劳”常由外邪侵袭，或思虑过度、劳逸失调、久病体虚等原因引起肝血暗耗、虚热内生，故其“虚”在肝血。《黄帝内经·灵枢·本神》[16]曰：“肝藏血，血舍魂”。《黄帝内经·素问·五藏生成》曰：“人卧血归于肝”，睡眠安实，则血归于肝，提示优质睡眠可促“肝藏血”，两者相互影响，协同互进。《三因极一病证方论·虚烦证治》[17]中提到：“大抵阴虚生内热，阳盛生外热，外热曰燥，内热曰烦……其证内烦，身不觉热，头目昏疼，口干咽燥，不渴，清清不寐，皆虚烦也”。“虚烦”者，是为内热煎熬，心神忧扰。方中，酸枣仁性酸，可补阴血，川芎性辛，辅以通肝调营，入心肝经，养肝血，安心神，行气血;知母崇阴水，茯苓利阳水，二者相配，制火平阴，甘草味甘性平，可解毒益气，用以调和诸药，使诸药相合，协同益彰，扬补肝益肾，养血安神之效，则阴阳相合。另视患者机体状况，酌情予以加减药，使治疗更具针对性，有利于进一步控制病情[18]。

本研究结果显示，治疗前，两组Cor、ACTH水平比较，差异无统计学意义，接受治疗后4个时点（治疗1个疗程、2个疗程、3个疗程、4个疗程），研究组Cor减少量、ACTH减少量均明显高于对照组;治疗前，两组PSQI评分、Mo CA评分、NIHSS评分比较，差异无统计学意义，治疗4个疗程，研究组Mo CA评分明显高于对照组，PSQI评分、NIHSS评分均明显低于对照组，提示加味酸枣仁汤辅助治疗卒中后认知障碍伴失眠效果显著，可在较短时间内改善患者HPA轴功能、睡眠质量及认知功能。究其缘由，其内在影响机制或为：其一，酸枣仁汤可对与睡眠-觉醒机制相关的5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、谷氨酸（Glu）等神经递质进行调节，从而改善睡眠[19];其二，酸枣仁汤可使ACTH、促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、促甲状腺激素释放激素（TRH）、以及促性腺激素释放激素（GnRH）水平升高，从而改善机体HPA功能，进而提升认知功能，改善神经内分泌，并提高睡眠质量[20]。

综上所述，加味酸枣仁汤辅助治疗卒中后认知障碍伴失眠效果显著，可显著提高患者HPA轴功能，有效改善其睡眠质量，并提升认知功能。

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（收稿日期：2020-06-15）