心房颤动用新型抗凝药物的研究进展

2014-09-02 22:52张晓春等
上海医药 2014年15期
关键词:卒中心房颤动

张晓春等

摘 要 心房颤动是目前临床上最常见的心律失常类型之一,是缺血性卒中的重要的独立危险因素。抗凝治疗是降低心房颤动相关卒中死亡率的关键。华法林是现心房颤动患者使用最广泛的抗凝药物,但由于其药代动力学特点和临床用药的复杂性,严重影响了华法林的使用率和患者的依从性。本文介绍心房颤动用新型抗凝药物的研究进展。

关键词 心房颤动 卒中 抗凝药物

中图分类号:R973.2 文献标识码:A 文章编号:1006-1533(2014)15-0014-04

Advances in the study of new anticoagulant drugs for atrial fibrillation

ZHANG Xiaochun*, GUAN Lihua, PAN Wenzhi, LI Mingfei, CHANG Xiaoxin, ZHOU Daxin**

(Department of Cardiology, Zhongshan Hospital, Fudan University;

Shanghai Institute of Cardiovascular Disease, Shanghai 200032, China)

Abstract Atrial fibrillation is still one of the most common clinical arrhythmias, of which ischemic stroke is an important independent risk factor. Anticoagulant therapy is the key to decrease mortality of stroke related to atrial fibrillation. Warfarin is the most widely used anticoagulant drug in patients with atrial fibrillation currently, however, the use of warfarin and the patient compliance with it are seriously affected because of its pharmacokinetic characteristics and complexity of clinical application. This article reviews the research progress in the anticoagulant therapies for atrial fibrillation.

Key words atrial fibrillation; stroke; anticoagulant drugs

2001年发表的“ATRIA”研究报道,心房颤动的人群患病率为0.4% ~ 1%。随着人口老龄化,心房颤动的患病率也逐年升高,其中在年龄≤60岁的人群中,心房颤动的患病率约为1%,在>60岁人群中的患病率约为6%,在>70岁人群中的患病率为7% ~ 8%,在>80岁人群中的患病率可达10%。我国心房颤动的人群患病率约为0.77%,欧洲心房颤动的人群患病率估计为1% ~ 2%[1]。心房颤动所致卒中的发病率亦大幅提高,占所有卒中病例数的1/6,其中非瓣膜性心房颤动患者的卒中发病率是正常人的5倍,而瓣膜性心房颤动患者的卒中发病率是正常人的17倍[2]。心房颤动患者一旦发生缺血性卒中,其严重性及危害性较非心房颤动相关缺血性卒中高。因此,接受抗凝治疗以预防血栓对心房颤动患者来说非常重要。以华法林为代表的维生素K拮抗剂数十年来一直是唯一和不可替代的口服抗凝药物,广泛用于血栓性疾病和心房颤动患者以预防血栓栓塞事件。虽然华法林的抗凝效果明确、可靠,但因华法林的代谢易受食物和药物等因素的影响、起效和失效时间长,加之治疗窗口窄,需频繁监测患者的凝血功能来调整剂量以最大程度地平衡抗凝效果与出血风险,故导致其临床使用情况不理想[3]。对我国人群的流行病学调查发现,心房颤动患者的华法林治疗率仅为2%,阿司匹林使用率为38%,两药均未使用的患者比例达60%[4]。就是在使用华法林的患者中,多数也未予于系统监测国际标准化比值(international normalized ratio, INR)或INR保持在无效的低水平状态(1.3 ~ 1.5)。近年来上市的新型抗凝药物能在一定程度上弥补华法林的不足,此类药物可特异性地阻断凝血途径中的某个关键环节,在确保抗凝效果的同时降低出血风险,且不需常规监测患者的凝血功能[5]。

直接凝血酶抑制剂

希美加群是获准上市的第一个口服直接凝血酶抑制剂,属前体药物,在体内经代谢形成美拉加群后产生抗凝作用[6]。两项大型Ⅲ期临床研究比较了希美加群和华法林预防心房颤动患者卒中的安全性和疗效,结果均证实希美加群与调整剂量的华法林效果相当,大出血风险也相当[7-8]。但希美加群可引起肝功能损害、甚至急性肝衰竭而导致患者死亡[9]。

达比加群酯被口服吸收后会在体内转化为具有直接抗凝活性的达比加群,后者能与凝血酶(Ⅱa因子)的纤维蛋白特异结合位点结合、阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白,从而阻断凝血途径的最后步骤及血栓形成。达比加群酯的半衰期为12 ~ 14 h,80%经肾脏排泄,可提供有效、可预测、稳定的抗凝效果,同时较少发生药物相互作用,不需常规监测患者的凝血功能或调整剂量[10]。

“RE-LY”研究在900多个研究中心、共计18 113例至少存在1种危险因素的非瓣膜性心房颤动患者中评价了达比加群酯低剂量(110 mg、bid)和高剂量(150 mg、bid)在预防卒中方面是否与调整剂量的华法林(使INR=2 ~ 3)治疗同样有效。结果显示,达比加群酯低剂量在预防卒中和全身性栓塞方面的疗效不劣于华法林(P<0.001),高剂量则获证实有更优的疗效(P<0.001)且还可明显减少缺血性卒中的发生率(P=0.03)[11-12]。对以不同类型(阵发、持久或永久)的心房颤动和不同《非瓣膜性心房颤动患者卒中一级预防风险评估分级》评分分层患者的亚组分析也得到了相似结果[13]。达比加群酯还可安全地用于电复律期间的抗凝治疗[14]。最新研究发现,亚洲人群使用华法林的出血性卒中发生率高于非亚洲人群,而使用达比加群酯能够降低出血性卒中的发生率,且此益处在亚洲和非亚洲人群中表现一致[15]。达比加群酯已于2013年获得国家食品药品监督管理总局颁发的进口药品注册证,获准适应证为预防成年非瓣膜性心房颤动患者的卒中和全身性栓塞。

Ⅹa因子抑制剂

凝血酶形成需要Ⅹa因子的参与,而利伐沙班能高度选择性和竞争性地与Ⅹa因子结合、由此延长凝血酶原时间和活化部分凝血酶时间,且不需要凝血酶Ⅲ参与,从而可更高效、安全地抑制血栓形成。利伐沙班被口服吸收后2.5 ~ 4 h达到最大血药浓度,半衰期为5 ~ 9 h;66%通过肾脏代谢,其中约36%以原形从尿中排泄、33%经粪便和胆汁排泄[16]。由于利伐沙班大部分经肾脏代谢,所以用于肾功能不全患者时需慎重。“ROCKET AF”研究是迄今在预防心房颤动患者发生卒中方面所进行过的最大规模的双盲研究,共入选了14 264例患者,中数随访期为707 d。该研究比较了每日1次口服利伐沙班与调整剂量的华法林治疗的疗效,结果证实在主要有效性终点(发生缺血或出血性卒中、心血管性死亡或全身性栓塞的患者比例)方面,利伐沙班的疗效优于华法林(分别为1.7%和2.2%),即利伐沙班可使患者发生卒中和非中枢神经系统栓塞的相对风险降低21%(P=0.02)[17]。此外,在大出血和临床相关非大出血的复合终点发生率方面,利伐沙班与华法林两组相当(分别为14.9%和14.5%)。与华法林组相比,使用利伐沙班的患者发生出血性卒中的比例明显更低,心肌梗死和全因死亡率也降低,而两组的肝脏安全性相似。利伐沙班安全性好、使用便利,2011年11月已被美国FDA批准用于预防心房颤动患者的卒中。

阿派沙班也是Ⅹa因子抑制剂,生物利用度为60%,半衰期为12 h,肾脏代谢率为25%[18],欧盟已批准其用于预防骨科手术后深静脉血栓形成。“ARISTOTLE”试验比较了阿派沙班与华法林在减少心房颤动患者卒中和血栓事件方面的疗效,患者经分别使用阿派沙班(5 mg、bid;若年龄>80岁、体重<60 kg或肌酐值>133 mmol/L,则改用2.5 mg、bid)或华法林(调整剂量使INR=2 ~ 3)治疗,结果显示阿派沙班组的卒中和全身性栓塞发生率较华法林组减少21%(P=0.01),且主要出血事件和颅内出血的发生率也明显减少(P均<0.001)[19]。在次要终点方面,阿派沙班组的总死亡率降低(P=0.047),而且无论患者既往有无卒中和短暂性脑缺血发作史,阿派沙班与华法林两组在主要终点事件方面的疗效都与总体研究结果一致[20]。最近在美国进行的一项试验证实,无论心房颤动的类型或持续时间如何,接受阿派沙班治疗患者的卒中、死亡和大出血风险均低于华法林治疗者[21]。对不能使用华法林的心房颤动患者,阿派沙班在预防主要终点事件方面的疗效明显优于阿司匹林(P<0.001)且与患者有无卒中或短暂性脑缺血发作史无关[22]。阿派沙班是至今唯一一个被研究证实不但预防卒中和降低大出血的疗效优于华法林、同时可降低全因死亡率的新型口服抗凝药物,将成为心房颤动患者降低卒中和全身性栓塞风险的又一良好选择。

依度沙班也是Ⅹa因子抑制剂,生物利用度为50%,半衰期为9 ~ 11 h,肾脏代谢率为35%[23]。一项Ⅱ期多中心、随机、双盲、平行组临床试验比较了不同剂量的依度沙班(30 mg、qd或bid,60 mg、qd或bid)与华法林(调整剂量使INR=2 ~ 3)的安全性,结果显示在主要出血事件(严重或临床相关的不严重出血)发生方面,依度沙班60 mg、bid和30 mg、bid两组明显高于华法林组(P分别=0.002、=0.029),而60 mg、qd和30 mg、qd两组与华法林组无明显差异[24]。代号为“ENGAGE AF-TIMI 48”的Ⅲ期临床试验共纳入21 105例中、高危心房颤动患者,比较了依度沙班(60 mg、qd和30 mg、qd)与华法林预防心房颤动患者卒中和全身性栓塞的疗效和安全性。华法林组患者的中数用药时间为907 d,其中INR介于2.0 ~ 3.0的时间占68.4%。两组平均随访时间为2.8年,主要有效性终点事件为卒中或全身性栓塞,主要安全性终点事件为大出血。研究结果显示,与华法林组相比,高、低剂量依度沙班组患者的出血性卒中风险分别降低46%和53%(P均<0.001),心血管性死亡率也均显著低于华法林组[25-26]。高剂量依度沙班组的缺血性卒中发生率与华法林组相似,低剂量依度沙班组则较高。与华法林组相比,高、低剂量依度沙班组的大出血危险比分别为0.79和1.07。

结语

目前公布的大规模临床研究均证实,对心房颤动患者,新型口服抗凝药物的疗效至少不比华法林差。不过,现有临床证据仍不充分,尤其缺少国内的试验结果。此外,仍存在一些亟待解决的问题,如对高龄和肾功能严重受损患者的临床研究有待完善、尚无新型抗凝药物之间的直接比较研究等。在我国,临床上应提高对心房颤动患者进行抗凝治疗的意识,提高心房颤动患者接受抗凝治疗的比例,从而减少卒中风险。

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(收稿日期:2014-06-12)

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