神经外科重症病人肺部感染危险因素及抗生素治疗方案的研究进展

孙毓奇，万大海，杨远达，段虎斌

神经外科重症病人多数会直接转入或在手术后转入神经外科重症监护室(neurosurgical intensive care unit，NSICU)进行管理及治疗。而医院获得性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)及呼吸机相关性肺炎(ventilator associated pneumonia，VAP)是神经外科重症病人治疗后最常见的并发症之一[1-3]。严重的肺部感染直接影响病人的预后甚至导致死亡。不同于呼吸科及重症监护室(ICU)的是神经外科重症病人多数存在咳嗽反射减弱或消失，导致分泌物无法有效排出，使肺部感染难以得到有效的控制。同时，因神经外科重症病人住院时间较长，如采用不当的抗生素治疗方案，在病程后期可能出现多耐药甚至全耐药的情况，往往无药可用，这对住院病人的预后可能带来负面影响。因此，亟须找到一个合理的抗生素治疗方案，用以指导临床治疗。本研究综述国内外相关研究进展，探讨神经外科重症病人患肺部感染的高危因素及抗生素治疗方案。

1 危险因素

1.1 原发病影响 神经外科重症病人多数起病较急，病程初期或在病情加重时可能伴随着颅内压力的变化出现意识障碍且合并呕吐、误吸的情况，使病人在入院时就增加了肺部感染的概率。此外，急性脑损伤病人出现的应激状态，诱发颅内高压，影响丘脑功能和自主神经功能障碍，通过降低机体抵抗力诱导肺部感染，而高血压和肺毛细血管充血也增加了肺部感染的风险。

而随着治疗和病情变化，一部分病人因中枢或外周的原因需进行气管插管建立人工气道及使用呼吸机辅助呼吸，这也是NSICU病人肺部感染的主要原因之一。机械通气模拟生理呼吸，确保氧气供应并满足机体需求。然而，机械通气不同于生理通气模型，其可以导致机械通气相关肺损伤的发生。临床上，在使用机械通气期间，即使先前的肺功能正常，也可能因局部炎症反应，造成一定程度的肺损伤，甚至是急性肺损伤[4-6]。VAP是最严重的医院获得性肺炎，发病率为15%～60%，死亡率为25%～76%[7-9]，是NSICU病人的主要危险因素，因此也是重症颅脑损伤病人肺部感染的主要因素。

另外，因颅内损伤可能导致咳嗽反射减弱或者消失以及吞咽功能障碍，大量分泌物聚集在口腔、呼吸道之中，如吸痰不及时，这些含有细菌的分泌物可能会因误吸而引起肺炎的发生。在这些病人中，出现吸入性肺炎的概率较咳嗽反射及吞咽功能正常的病人高出11倍[10]。在吞咽过程中，声门关闭，喉部向前上方移动，会厌向下倾斜关闭上呼吸道，以防止误吸发生。X线吞咽造影检查显示，由于吞咽反射的时间延迟，高达70%的病人在吞咽液体时会有一部分液体进入喉前庭[11]。然而，这种保护性反射失败并且出现误吸时，咳嗽反射会从气道中排出这些物质并降低出现肺炎的风险。如果这两种反应均失败时，则会发生无声吸气(无咳嗽的吸气)，这是一种很危险的事件，因为临床上较难发现，且会造成严重的肺损伤。此外，气管插管的时间与吞咽困难的发生率及严重程度也呈正相关[12]，这可能是由于局灶性炎症会损伤声带并导致肉芽组织和斑痕增生，同时气囊长期压迫喉返神经导致声带麻痹造成的。

最后，一些病情较重的病人，由于长期的意识障碍、卧床，并处在院内感染最集中的重症监护室中[13-14]，可能会出现反复的肺部感染情况。尤其在病程的中后期，由于病人长期卧床，导致肺底部长期处于局部性水肿、充血造成局灶性炎性改变。同时，痰液等分泌物也长期淤积在肺底部细支气管中，这为细菌繁殖提供了良好的培养基，最终形成了坠积性肺炎，也是由于吸痰管或纤支镜无法有效到达这些细支气管中，造成了治疗的困难及病情的反复。

1.2 年龄、吸烟及肺部基础疾病 除去神经外科原发病的危险因素，现有的很多研究都确定了HAP的各种危险因素，如年龄、性别、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病及吸烟史等一些既往病史[15]。首先，年龄及吸烟史是这些危险因素中必须重视的两个独立的危险因素，随着年龄的增长，老年人的呼吸生理功能下降，呼吸肌的肌肉逐渐萎缩，肺组织的弹性逐渐下降，咳嗽和咳痰运动明显减少[16-18]。同时，老年脑出血病人的气道黏膜萎缩和黏液腺功能缺失，局部防御功能下降，容易导致HAP的发生。吸烟会破坏呼吸系统，导致呼吸道纤毛缩短、不规则和纤毛运动障碍，降低呼吸道的局部防御能力，这也是发生HAP的重要危险因素。同样，一些肺部基础疾病，如慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化、冠心病导致的肺动脉高压而引起的肺心病，都会对呼吸系统造成一定程度的损害，导致这些长期卧床的重症病人出现反复的肺部感染。

2 抗生素治疗方案

2.1 抗生素的降阶梯治疗 多耐药病原体的出现是一项重大的公共卫生挑战，与过量使用抗生素直接相关[19]。因此，控制它们的使用是目前抗感染治疗的主要目标。但在神经外科重症监护室中，HAP、VAP的发生率及死亡率都居高不下，而早期和充分应用抗生素则能有效改善其存活率。因此，必须凭经验开始诸如广谱抗生素或抗生素组合的治疗。指南建议医生首先应用广谱抗生素，然后通过细菌学数据和药敏试验报告立即重新评估治疗，以最终减少抗生素的使用种类并降低抗生素的级别[20]。这种称为降阶梯的治疗策略在严重感染的情况下尤为适用[21-22]，它的可行性在各中心之间变化很大，为10%～90%[23]。而且，这些研究的绝大多数仅限于VAP的病人，且入组标准均剔除神经外科重症病人。

正确且及时的实验室药敏培养结果是阶梯治疗中最重要的一个环节，而正确的采样方法则是决定结果的关键。首先，血液样本的留取一般为使用全身抗生素前，体温升高至38.5 ℃或以上时抽取2～4组标本。而痰液样本则以清晨第2口痰为佳，在使用抗生素前的采集价值更高。但不可避免的是由于痰标本常受到口咽部定殖细菌的污染，分离得到的细菌往往不能真正代表下呼吸道感染的病原菌，其阳性率及准确率都有待考究，必要时需要反复多次的培养。

广谱抗生素绝不应长期使用，应当在正确的实验室药敏培养结果指导下积极调整为有针对性的窄谱抗生素。需要强调的是，应用广谱抗生素虽然可以有效抑制病原菌，迅速控制病情的变化，但后续产生的耐药性、菌群失调、二次真菌感染都是不可忽视的问题。

值得注意的是，70%没有微生物记录的病例显然是非细菌性疾病[24]。因此，降低抗生素级别很容易决策。然而，当临床医生强烈怀疑细菌感染而没有阳性微生物记录时，降级就成为很大的问题。作为ICU及呼吸科中经验性抗生素治疗的一部分，降级可能在大部分病人和感染中是安全可行的，但是仍有超过50%的抗生素治疗没有实现降级[24]。因此，找到并确定这些影响降级决定的原因，最终可能会使临床医生更愿意推广这一策略。

2.2 抗生素的升阶梯治疗 抗生素的升阶梯治疗是根据病人的临床症状及个人经验在病程初期给予低级别、窄谱抗生素，根据治疗后症状的改善情况调整抗生素的种类，通过实验室药敏培养结果进一步调整方案，即“分别打击，逐步升级”，随着优势致病菌的变化或/和耐药性的改变逐渐提升抗生素的级别。这种传统的治疗理念现已逐渐被目前指南所推荐的降阶梯治疗方案代替。

对于呼吸科或ICU的病人，肺部感染的控制可能是病情转归的唯一因素。但是，由于原发病的关系，神经外科病人并发肺部感染只是影响病情转归的因素之一，就算肺部感染痊愈后病人可能仍会由于颅脑损伤、意识障碍等原因长期卧床，而病程中后期又会出现二次感染甚至反复感染。降阶梯治疗由于初始采用高级别抗生素，能做到对病原菌的全覆盖，后期逐渐降级，面对可能出现的反复感染，仍会对耐药性产生很大的影响。相对来说，升阶梯治疗方案在一定程度上可能会推迟多耐药甚至全耐药细菌出现的时间，进而为大脑的自我修复提供更长的时间和更多的机会。

采用升阶梯治疗方案对医生的要求更高，一方面需要对病人的初始症状有准确的分析，另一方面，则需要医生更加准确地了解当地或该医院的流行病学情况。同样，这对实验室的要求也更高，及时准确的药敏培养结果的回报，会更大程度地减少因初始抗生素选择错误而产生的风险。

3 小 结

HAP、VAP现已成为NSICU病人的主要并发症之一，而且它对病人的预后有着重要的影响。所以，对其危险因素的预防是需要广大医生关注的重点。对于抗生素治疗方案的选择，在一些病情简单的、肺部感染可能是影响转归的唯一因素的病人中，降阶梯方案是值得推广的。但对于病情较复杂的病人，则需要考虑由于较长的病程而可能出现的反复感染及后期出现的多耐药、全耐药的情况。选择适当的抗生素治疗方案不仅会降低死亡率，也会有效地避免医疗资源的浪费[25]。