非手术中青年脑出血患者预后影响因素研究进展

张 欣， 吕晓民， 鲁莹雪， 李萌萌综述， 吕 洋审校

脑出血是指非创伤性原发性的脑实质内出血，占卒中总人数的20%，其具有发病率高、病死率高、致残率高及复发率高等特点，严重危害人类的生命健康[1]。最新数据表明，人群中脑出血的发病率为12～15/10万人年，3 m内的死亡率为20%～30%[2，3]，超过70%的患者早期出现血肿扩大或累及脑室，青年脑出血占10%～15%[4，5]，同时，中青年脑出血患者的预后直接影响到患者的生活质量及社会经济负担[6]，2003年我国统计脑出血的直接医疗费用为137.2亿/y[7]，研究表明，血压、血糖、早期意识及出血的部位、出血量等因素可导致病情恶化或预后不良。因此，早期认识并及时干预中青年脑出血患者的预后影响因素具有重要的临床意义。综上，本文将对中青年脑出血患者预后影响因素，包括临床、实验室及影像学指标进行综述。

1 临床表现

相对于老年患者，中青年的病因及临床表现有所不同，相对于老年患者，中青年脑出血患者的危险因素通常是由结构损伤或高血压引起的，而关于中青年患者的临床表现仍有部分争议。LoesCA调查了1980年至2010年间，当地医院98例18～50岁的ICH患者[8]。常见症状为剧烈头痛(70例，71.4%)，恶心(32例，32.7%)，意识障碍(64例，65.3%)，病死率20.4%(n=20)。Koivunen回顾性分析2000至2010年间336例青年脑出血患者，并与老年患者进行比较[9]。他们发现最常见的症状包括：运动性偏瘫[n=189(56.3%)]，头痛[n=164(48.8%)]和恶心[n=120(35.7%)]，3 m死亡率为17%。Bernardo回顾性地选择了161例65岁以下的ICH患者，记录了2002年至2018年间的住院死亡率以及成人出院后的死亡率和复发性中风[10]，结果显示14.9%的患者死于医院，5 y生存率为92.0%，10 y生存率为78.1%，15 y生存率为62.0%。最近，Sanne对15527例患者进行了回顾性分析[11]，发现1776例患者在中风后30 d内死亡，1764例患者(23.2%)在9.3 y的随访中死亡，17.0%在15 y内死亡。

2 临床指标与预后

2.1 意识障碍 意识水平是血肿扩大的预测指标，当血肿扩大侵及大脑上行网状激活系统及大脑皮质时，患者出现意识障碍。美国国立卫生研究院卒中量表评分(National Institutes of Health Stroke scale，NIHSS)和格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma scale，GCS)是反应患者的严重程度的重要参考依据[12]。NIHSS是一个综合的卒中量表，共15项，由Thmos等于1989年设计[13]。用于急性脑卒中的治疗研究。该量表主要用于评价脑卒中患者的神经功能损害程度[9]。近期Broderick等[14]总结了从2011年7月1日至2016年6月30日的86例脑出血患者的临床数据，患者年龄为18～45岁的中青年，采用卡方检验评估脑出血评分与预后的关系，结果显示患者NIHSS评分与患者预后呈负相关性。2018年中国的周红霞教授[15]团队回顾性分析2005年6月至2015年6月天津环湖医院收治的196例中青年脑出血患者入院后30 d内的临床资料，单因素回归分析发现GCS、NIHSS的分数与脑出血患者早期死亡呈负相关。2019年赵小景研究团队[16]对189例入院24 h的急性中青年脑出血患者分别进行NIHSS评分，通过 ROC曲线下面积来评估预后，结果发现 ROC曲线下面积为0.845，分度值分别为17，预测准确率为79.9%，提示NIHSS评分对急性脑出血患者的短期预后有较好的预测价值。综上，现有的研究结果显示，脑血管患者入院NIHSS评分及CGS评分的高低是反映患者预后不良的重要因素，但目前的临床研究数量较少，对预后的具体影响程度仍需进一步研究。

2.2 血压 原发性脑出血急性期血压管理存在保守和积极两种方案，目前多数学者认为人院时高血压与脑出血患者的不良预后呈正相关，因为早期血压控制尤其是收缩压的控制可预防血肿的进一步扩大[17，18]。2017年Aigner等[19]收集了2007年至2010年26个临床卒中中心的2125例年龄在18～55岁之间的脑出血患者，计算8个危险因素包括高血压对原发性脑出血的预后影响，结果发现高血压是脑卒中的主要危险因素，占27.1%。2018年Mustanoja等[20]评估334例50岁以下首次非创伤性急性脑出血患者血压与死亡率之间的关系。结果发现SBP≥160 mmHg患者的死亡率显著高于对照组。2019年Bernardo等[10]回顾性分析从1997年至2018年65岁以下的脑出血患者的临床资料，结果发现血压升高是脑出血后长期死亡率的独立预测因素。虽然现有研究均表明降压可以改善中青年脑出血的预后，但是相关的临床研究数量较少，在不限制年龄的部分研究认为二者无绝对关系，并且认为早期降压并不能改善患者的病死率，因此，早期血压与血肿扩大及预后间的关系仍需要进一步探索。

2.3 血糖 目前研究脑出血患者血糖升高使血肿扩大，导致死亡率升高，但同时50%以上的患者伴有高血糖[20]。2015年Koga等[21]认为短暂性血糖升高是因脑出血导致的应激反应，高血糖可引起酸中毒、炎性细胞因子释放和自由基形成，增加血脑屏障的通透性和完整性，可导致活动性出血加重。2015年Koivunen等[22]人回顾分析了2000年1月至2010年3月16至49岁脑出血患者的临床资料，结果发现高血糖是脑出血患者3 m死亡率的相关因素。2019年Bernardo等[10]回顾性分析从1997年至2018年65岁以下的脑出血患者的临床资料中同样发现，血糖升高是脑出血后长期死亡率的独立预测因素。2018年中国的周红霞教授[15]团队回顾性分析2005年6月至2015年6月天津环湖医院收治的196例中青年脑出血患者入院后30 d内的临床资料，采用Cox风险回归模型进行单变量和多变量分析发现血糖对中青年脑出血预后有统计学意义。但是，部分不限制年龄的研究表明，临床过度控制血糖也可能增加危重患者的死亡率[23]。因此，关于血糖水平对于中青年脑出血患者的预后仍需进一步研究。

3 影像学指标与预后

3.1 基线脑出血量 脑出血量与病后死亡率呈显著相关，有研究表明，超过30 ml的血肿扩大的可能性明显高于出血量较少(10 ml)出血的可能性[24]。同时，研究表明，较大基线出血量造成外周血管二次机械剪切，即血肿牵拉周围组织，致周围微小血管破裂进一步诱发活动性出血[25]。2014年赵卫丽[26]回顾性分析了90例中青年高血压性脑出血患者的临床资料、影像学表现及预后，结果发现不同出血量导致死亡率的差异有统计学意义。出血量≤30 ml病死率9.6%，出血量≥80 ml病死率80%，出血量较大的病死风险明显高于出血量较小的患者。中线移位程度与患者病死率有显著差异，中线无移位的患者病死率为2.63%，中线位移>10 mm者病死率高达85.7%。综上，较大出血量可导致脑出血患者较差的预后。

3.2 血肿形态和密度 根据血肿形状和密度可以预测血肿是否扩大。Fujii等[27]认为血肿形状不规则由多个病灶所致，易导致活动性出血。Barras等[28]将血肿形态分为5型，并认为血肿形态越不规则，其血肿扩大风险越高。早期Fujii[27]回顾性分析627例脑出血患者发病后24 h内入院的临床资料。入院时进行第1次CT检查，入院后24 h内进行第2次CT检查。采用单因素及多因素分许评估多个临床指标，结果发现血肿形状不规则可增加血肿增大的可能性。一些特定的影像学征象可有效预测血肿的增大可能性，CT显示血肿密度不均匀表示有新鲜出血，2007年Wada等[29]提出CTA斑点征，是血肿扩大和预后不良的影像学特征，为CT对比剂外渗所致，提示病灶部位有活动性出血或破裂血管再出血，其预测血肿扩大的敏感度为51%～98%，特异度为50%～89%。后续黑洞征被提出，黑洞征表现为在平扫CT血肿内相对高密度区域包裹相对低密度区域所致，研究[30，31]表明黑洞征与血肿扩大相关，其预测血肿扩大的敏感度为43.8%，特异度为84.54%，阳性预测值和阴性预测值分别为48.28%和82.00%。虽然血肿的形状和密度可预测血肿的预后，但是大部分研究并无年龄限制，因此，对于中青年的血肿形态对于预后的影响仍需进一步研究。

3.3 出血部位 脑内的不同结构具有不同功能，因此，出血部位可影响脑出血的预后。脑室内出血(intraventricular haemorrhage，IVH)时，预后较差的风险较高，研究表明IVH患者的白细胞计数、凝血酶复合物、纤溶蛋白酶原复合物和D-二聚体水平较高，表明其处于纤溶系统应激状态，可导致血脑屏障破坏及血管完整性而导致再出血[32]。2018年中国的周红霞教授[15]团队同样分析了出血部位与中青年患者预后的关系，研究结果表明，在脑出血早期出现幕下出血和脑室扩大可导致中青年脑出血患者死亡风险增加。部分无年龄限制的临床研究中显示脑室出血与预后不良相关，但是少量出血并无影响[33，34]，因此，关于出血部位对预后的影响程度尚无定论，并且中青年患者的临床研究较少，因此，仍需进一步的临床研究。

4 实验室指标与预后

4.1 凝血功能异常 凝血功能可直接影响血肿是否扩大，研究表明纤维蛋白原、D-二聚体、血小板水平是血肿扩大的预测因子，其中纤维蛋白原、D-二聚体与血肿扩大呈正相关，血小板与血肿扩大呈负相关[35]。一项收集251例患者临床资料的回顾性研究[36]表明，抗血小板治疗是血肿扩大的独立危险因素，因此，凝血功能影响患者的预后，纠正凝血障碍是临床干预的方向。

4.2 炎症因子 炎症反应参与脑出血后脑损伤的病理生理过程，炎症标志物如白细胞计数、白细胞介素-6、C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)等与血肿扩大相关。研究发现[37]通过患者CTA影像学成像统计后发现，CRP>10 mg/L导致脑出血患者血肿扩大的风险更高。此外，炎症反应会破坏凝血功能和血管壁完整性，从而增加活动性出血的风险[38]。

4.3 免疫因子 免疫因子在脑出血发生发展过程中发挥重要作用。生理条件下，巨噬细胞移动抑制因子( Macrophage mobility inhibitor，MIF)在神经细胞、脑脊液和血中表达稳定，脑出血时，MIF表达失调，血中含量发生明显变化[39]。高迁移率蛋白-1(high mobility group box-1，HMGB-1) 是一种炎性介质，在患者组织损伤及修复过程中具有放大炎症反应的作用，不仅对多种疾病的发生抑制，且对外界刺激的敏感性低，稳定性强。近年来，在脑血管疾病中，组织基质金属蛋白酶抑制剂-1(tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP-1)受到越来越多的学者关注[40]。

5 其他因素

5.1 种族 不同人群地遗传异质性较大，可能直接影响脑出血患者地预后。2020年5月Miyares等[41]将登记的418例年龄<50岁脑出血患者进行研究，采用Logistic回归分析确定与不良结局相关的因素，并按种族/民族进行分析，以确定这些组之间的差异。418例患者中，其中48例(12%)为白人，173例(41%)为黑人，197例(47%)为西班牙裔。对于幕上脑出血患者，黑人患者(OR，0.42)和西班牙患者(OR，0.34；P=0.01)在调整后或其他与预后不良相关的因素后，其预后优于白人参与者。

5.2 遗传因素 有特定基因突变的青年脑出血患者，复发率高于普通人群，并且遗传因素对年轻患者的影响更大。如COL4A1 基因突变患者在运动时极易发生脑出血，患者常表现为反复脑出血。因为COL4A1编码蛋白质是许多组织基底膜的主要成分。Meuwissen等[42]在2005年至2013年间，对183例青年脑出血患者的COL4A1和COL4A2进行了诊断性DNA分析。共检测到21个COL4A1和3个COL4A2突变，新突变率高达40%。此外，APOE、KRIT1、CCM2、PDCD10、APP40、KRIT1、CCM2和PDCD10等基因突变均有可能影响青年出血患者的预后[43]。

5.3 性别 相对于男性，女性有更好的生活习惯及较少的危险因素，同时，中青年女性雌激素可通过与血管壁雌激素受体结合，发挥其特有的生物效应，从而抑制血管平滑肌细胞的增殖和移行，从而对血管起保护作用[44]。目前的研究尚未发现性别对预后的影响，但相关临床研究少，仍需进一步研究。

综上所述，脑出血是一种神经内科常见病，而年轻人群患病率正在上升，年轻的脑出血患者的预后直接影响家庭及社会。血压、血糖、意识、出血量、出血部位、血肿形状及密度、炎症因子、凝血功能、种族、性别及遗传因素均有可能影响中青年患者的预后，但相关研究仍较少，对于预后影响因素的了解及控制十分重要，希望今后能有针对年轻人预后更多的临床研究。