老年特发性膜性肾病治疗进展

王鹏鹏 朱彩凤 闵星星 包自阳 余瑾 李先法

我国老龄化问题日益突出，预计到2030年，老龄化人口占总人口的16.2%[1]。而年龄是慢性肾脏病的危险因素[2]。随着肾活检的普及，近年来老年肾活检者逐渐增多，老年肾病综合征（nephrotic syndrome，NS）诊断率也逐渐升高。在我国，特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）是老年NS最常见的病理类型[3]。IMN是一种病因未明的自身免疫性肾小球疾病，其病理特征为肾小球基底膜上皮侧免疫复合物沉积伴基底膜弥漫性增厚。老年IMN的典型临床表现与年轻人相似，大部分以NS起病，表现为大量蛋白尿、低蛋白血症、逐渐加重的水肿等。由于老年患者多合并高血压、糖尿病、冠心病、慢性肾病等多种基础性疾病，因此表现为更严重的低蛋白血症，常合并血尿，并极易出现急性肾损伤及深静脉血栓。加上老年人免疫功能低下，多合并感染、机体高凝状态、动脉硬化等，治疗较为困难。本文就老年IMN治疗进展作一综述。

1 保守治疗

由于老年人使用免疫抑制剂的毒副反应较大，目前认为无NS、肾功能正常的老年IMN患者可选择保守治疗，包括合理休息、低盐低脂饮食、严格控制蛋白质摄入量、补充维生素、控制血压、使用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）减少蛋白尿等促进自发缓解和他汀类药物治疗高脂血症、利尿剂控制水肿等。但是，有NS的老年IMN患者多处于血液高黏滞状态，加之激素、免疫抑制剂的应用会导致和（或）加重机体免疫功能低下，更易合并感染，加重高黏滞状态。因此，对于有NS的老年IMN患者建议予抗凝治疗，尤其是血清白蛋白＜25g/L者[3]。

2 免疫抑制剂治疗

对于IMN患者，目前改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南推荐首先进行危险分层，根据尿蛋白水平、肾功能进展风险进行分组；对中危或高危患者，建议予免疫抑制剂治疗；对血肌酐＞309μmol/L或肾小球滤过率＜30ml/（min·173m2）、肾脏萎缩的患者，避免使用免疫抑制剂治疗[4]。韩国一家多中心回顾性研究显示，1990—2015年间8家三级医院经活检证实的IMN患者中，老年组血清白蛋白、尿蛋白水平与肾病缓解无关，与年轻组不同。因此，对于老年IMN患者，在考虑是否加用免疫抑制剂治疗时，还应根据KDIGO指南推荐进行危险分层，同时评估其当前的身体状况及远期寿命[5]。

2.1 激素联合烷化剂（环磷酰胺或苯丁酸氮芥） 目前已有循证医学证据表明，单用糖皮质激素对IMN治疗几乎无益，且患者发生感染、消化性溃疡和胃肠道紊乱等不良反应的概率较高，因此不推荐单独应用，需与其他免疫抑制剂联合使用[5]。KDIGO指南推荐糖皮质激素和烷化剂（环磷酰胺首选）交替6个月作为IMN首选治疗方案[6]。该方案能明显提高患者缓解率并改善肾脏存活率，但是要密切关注环磷酰胺的毒副反应，药物剂量越大，毒副反应越大。由于环磷酰胺联合高剂量糖皮质激素，治疗过程中还应考虑类固醇的不良反应[7]。为减少不良反应，南京军区南京总医院将激素冲击剂量减半，而环磷酰胺用量不及原来的1/3（第2、4、6个月予0.75g/m2冲击1次），但缓解率、有效率均不低于原方案[8]。国内另有研究指出，对老年IMN患者予泼尼松1mg/kg口服，在第2、3个月逐渐减量，每月以环磷酰胺冲击（0.6g/d、0.4g/d静脉滴注2d）；该用药方案不良反应较小，安全性高[9]。

2.2 激素联合钙调磷酸酶抑制剂 钙调磷酸酶抑制剂分为内源性蛋白抑制和外源性蛋白抑制剂，临床上应用的主要是外源性蛋白抑制剂，包括环孢素A和他克莫司。KDIGO指南建议钙调磷酸酶抑制剂可作为有禁忌证或不愿接受烷化剂和糖皮质激素治疗者的替代治疗，可单用或与小剂量激素联合，其不良反应较小[6]。Goumenos等[10]比较了激素联合环孢素A与细胞毒性药物治疗老年IMN患者的疗效，结果显示环孢素A有较高的缓解率和较少的不良反应。高冬梅等[11]发现，单独使用小剂量环孢素A与小剂量激素联合小剂量环孢素A治疗老年IMN患者的临床疗效相似，但不良反应及并发症发生率明显降低。他克莫司对于难治性IMN有较好的治疗效果，他克莫司联合小剂量激素治疗IMN的短期疗效强于环磷酰胺+激素[12]。某研究将肾活检确诊为IMN的70例患者随机分成短期治疗（12个月）和长期治疗（24个月），观察他克莫司+小剂量糖皮质激素的疗效及安全性；治疗结束时，短期治疗组中8例完全缓解、17例部分缓解、10例未缓解；长期治疗组中16例完全缓解、14例部分缓解、5例未缓解；经治疗后两组尿蛋白定量及血清白蛋白水平比较，差异有统计学意义（P＜0.01），而血肌酐及血糖水平在任何时点比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）[13]。为了进一步研究IMN患者与他克莫司疗效的关系，来自国内2个中心的一项回顾性研究发现，编码钙调神经磷酸酶调节亚基的PPP3R1的3′非翻译区（3′UTR）中，单核苷酸多态性 rs875（T＞C）与 FK506治疗IMN的疗效相关，携带TT基因型的患者缓解率高于携带TC/CC基因型的患者[14]。目前他克莫司在临床的应用也较为广泛，但价格较环磷酰胺高。

2.3 激素联合来氟米特（LEF） LEF是一种新型免疫抑制剂，是人工合成的异唑类药物，其在人体内发挥免疫调节作用的机制主要为抑制核苷酸的代谢，LEF的活性代谢产物可以高效、特异和非竞争性地抑制线粒体内二氢乳酸脱氢酶活性，从而抑制淋巴细胞中嘧啶的从头合成途径。LEF联合激素治疗能明显改善IMN患者的临床症状，疗效显著，不良反应发生率较环磷酰胺低，是一种安全、有效的方案[15]。高山林等[16]将48例老年IMN患者随机分成2组，实验组给予泼尼松+环孢素A+LEF治疗，对照组给予泼尼松+环磷酰胺治疗，结果显示实验组治疗后3、6个月缓解率高于对照组，不良反应发生率低于对照组。另一项回顾性研究也显示，激素联合LEF治疗IMN在 6、9、12和 15个月的缓解率分别为 31.3%、59.4%、68.8%和71.9%，明显高于单纯激素治疗的缓解率；但多变量分析显示，年龄与缓解率呈负相关[17]。激素联合LEF可能是我国老年IMN患者的另一种治疗选择，但目前还不能作为一线治疗用药。

3 非免疫制剂治疗

3.1 利妥昔单抗（RTX） RTX可有效清除B细胞，阻断抗体的产生，干扰IMN的发病机制，是抗CD20单克隆抗体中临床应用最广的一种药物。Remuzzi等[18]于2002年首次报道了对8例保守治疗6个月无效的老年IMN（其中4例年龄≥60岁）患者进行RTX（标准四剂量的给药方案）治疗；随访1年，完全缓解2例，部分缓解4例，未缓解2例，所有患者水肿症状改善，舒张压和血清胆固醇逐渐降低，肾功能稳定，CD20+B淋巴细胞降至正常范围内，无药物相关的严重不良反应。Roccatello等[19]采用标准四剂量RTX治疗17例老年IMN患者（临床表现为NS，已采用ACEI/ARB治疗至少4个月无效，平均年龄67岁），平均随访36.3个月，完全缓解14例，部分缓解1例，未缓解2例（其中4例患者接受了第二疗程RTX治疗），随访期间血肌酐维持在 88.4μmol/L（1mg/dl）左右。RTX治疗老年IMN的缓解率较高，而且总体医疗费用低于传统免疫抑制剂治疗。

3.2 补体抑制剂 补体由抗体激活并与足细胞上的靶抗原相互作用，这种引起肾小球损伤的部分相互作用是由补体介导。因此，抑制补体可能是治疗IMN的另一个目标。一项前瞻性临床试验将117例IMN患者随机分成依库珠单抗治疗组（每2或4周，8mg/kg）和安慰剂治疗组，4个月后发现依库珠单抗治疗并没有显示出任何抗蛋白尿作用[20]。由于依库珠单抗的剂量较小，导致抑制补体无效，所以该研究结果需进一步证实。目前为止还没有关于补体抑制剂在老年IMN中使用的报道；是否能用于老年IMN患者的治疗，特别是经RTX治疗失败者，还需要临床试验证实。

3.3 促肾上腺皮质激素（ACTH） 目前ACTH主要分为2种，一种是天然高度纯化的ACTH凝胶，是获得美国食品药品监督管理局批准的唯一用于缓解NS的药物；另一种是合成ACTH。目前为止，这2种ACTH并没有直接对比。一项回顾性研究分析了21例原发性NS（包括11例IMN患者，其中10例IMN患者经免疫抑制剂治疗无效）接受 ACTH 凝胶（2次/周，80U/次，皮下注射，持续 6个月）治疗，结果显示11例患者达到完全或部分缓解，其中9例为IMN患者[21]。对于合成ACTH，研究表明它不仅可以有效降低血清脂质，还能降低尿蛋白和血肌酐，并且使IMN患者的肾小球滤过率增加[22]。与糖皮质激素相比，ACTH常见的不良反应为水肿、失眠及情绪波动，而高血糖及骨质疏松发生概率较低[23]。对于老年患者，尤其是合并糖尿病及骨质疏松者可考虑选择ACTH。

4 中药治疗

雷公藤多甙（GTW）是雷公藤的提取物，具有抗炎和免疫抑制作用，能保护足细胞，其机制可能与抑制肿瘤坏死因子α、白细胞介素6的分泌有关[24]。一项前瞻性随机对照研究显示，雷公藤可有效减少IMN患者蛋白尿，与他克莫司联合小剂量泼尼松相比，缓解率及平均缓解时间相当，停药后复发率更低，治疗过程中血清肌酐倍增患者更少[25]。另一项GTW治疗老年IMN患者的回顾性随机对照试验显示，GTW[1mg/（kg·d）]联合小剂量泼尼松治疗老年IMN患者24周有效率和复发率与环孢素联合小剂量泼尼松相当，不良反应发生率较环孢素组低[26]。杨娜等[27]研究显示，霉酚酸酯联合GTW治疗IMN能够有效缓解患者病情，改善临床生化指标，安全性较好。经过上述多项随机对照研究得出，GTW联合小剂量他克莫司、GTW联合小剂量激素和霉酚酸酯等均有较好的疗效，值得推广。

5 小结

由于老年IMN患者自身特点及其对药物治疗不良反应较多、预后较差，在治疗上较为困难。现有研究显示，应用RTX治疗老年IMN患者的缓解率高且安全性好，已成为一种新的治疗方案选择，特别是经ACTH和（或）其他免疫抑制剂治疗后NS无缓解者尤为适用。目前仍需要大型、多中心、随机对照研究结果，为抗CD20单克隆抗体广泛应用于治疗老年IMN提供循证医学证据。