芦可替尼联合化疗治疗急性巨核细胞白血病合并骨髓纤维化1例

王雨婷 范续 陈均法 项静静

急性巨核细胞白血病（acute megakaryocytic leukemia，AMLK）是一种较少见的白血病，是急性髓系白血病（AML）的一个亚型（AML-M7），约占其 3%～5%。AMLK起病急、病程短、进展快、复发率高，无特殊症状；常合并骨髓纤维化，预后较差[1]；患者生存期较短，单纯化疗2年无病生存率仅14%左右。浙江省中医院应用芦可替尼联合化疗治疗AMLK合并骨髓纤维化1例，患者得到了临床缓解，且能耐受药物不良反应。

患者女，73岁。2019年4月8日因“血小板减少3d”就诊于浙江省中医院。患者于2013年体检发现血小板计数增高，为1 540×109/L；至当地医院就诊，予阿司匹林抗血小板聚集、羟基脲降血小板治疗，效果不佳。2013年9月28日至浙江省中医院就诊，考虑“原发性血小板增多症”，予血小板分离单采术+阿司匹林抗血小板聚集治疗，血小板控制后出院。2013年12月11日复查血小板计数1 447×109/L，予羟基脲（0.25g，2次 /d，口服）治疗；12月18日血小板计数为1 008×109/L，改羟基脲（0.5g，2次/d，口服）+血小板分离单采术治疗，血小板稳定后出院。之后患者定期门诊随访，血小板控制可，稳定在200×109/L左右。

2019年4月3日患者至当地医院检查血小板计数，为135×109/L。4月8日至浙江省中医院就诊，复查血小板计数为93×109/L，患者自诉按医嘱规律服用羟基脲（0.125g，1次 /d，口服）。骨髓常规检查示：有核细胞增生低下，粒细胞∶有核细胞为3.3∶1.3。全片原始细胞增生约占30.5%，该类细胞胞体大小不一，核圆形，偶见双核，胞质量少，大多细胞边缘不正，偶见血小板黏附；粒系增生低下占29.5%，形态大致正常；红系增生低下占9.0%。全片见幼稚以下阶段巨核细胞24个，其中产板型巨核细胞2个；血小板中小簇可见。结果意见：原始细胞增生，不排除AMLK可能，请结合细胞免疫分型检查。骨髓BCR-ABL（-）。髓系白血病36种融合基因（-）。血液肿瘤系统基因突变检查发现 TP53、IDH2、DNMT3A 基因突变。骨髓流式细胞术检测：存在16.90%细胞表达 CD45dim、CD33dim、CD13dim、CD34、CD117、HLA-DR、CD123dim、CD38dim，为异常原始幼稚细胞。免疫表型为CD34（+）、CD61（+）、CD42b（+）、CD41a（+）的原始幼稚巨核细胞占异常细胞的27.34%。骨髓活检示：（1）高危骨髓增生异常综合征合并骨髓纤维化？（2）急性恶性骨髓纤维化？（3）慢性骨髓增殖性疾病-加速期？/急变期？。4月22日染色体检查示：核型44，XX，(3；3；22)(p21；q25；q22)，-5，-8，-17，+19，{15}。结合骨髓常规检查及活检结果，诊断为AML-M7（考虑骨髓增生异常综合征转化）骨髓纤维化伴髓样化生。排除相关禁忌证后，4月12日予地西他滨+HAA方案（高三尖杉酯碱 2mg，第 3～7天，1次/d+阿糖胞苷25mg，第3～7天，2次 /d+阿克拉霉素 20mg，第 4、6天，1次/d）化疗。5月22日复查骨髓常规示：有核细胞增生低下，粒系∶红系为21.5∶1。原始细胞可见，约占2.0%；环片一周未见巨核细胞，血小板少见。骨髓活检滚片示：有核细胞量极少，全片仅见18个有核细胞，以成熟阶段细胞为主，全片未见巨核细胞。骨髓活检示：“髂后上棘”骨髓造血组织∶脂肪组织＞90%∶10%，有核细胞增生活跃，粒系、红系增生活跃，原始幼稚细胞散在可见；巨核细胞明显增多，成簇易见，病态巨核细胞易见；间质纤维化。免疫组化染色示：CD34 散在（+），CD117 散在（+），MPO，CD15、CD235a部分（+），CD31巨核细胞（+），CD20、CD3 少数（+），网状纤维（+++），Perls（-）。5月23日因骨髓纤维化暂缓化疗，予芦可替尼（5mg，3次 /d，口服）治疗。6月22日血常规检查示：白细胞计数3.8×109/L，中性粒细胞47.7%，血红蛋白93g/L，血小板计数222×109/L，网织红细胞比例2.04%。6月24日复查骨髓常规示：有核细胞增生欠活跃，粒细胞∶有核红细胞为2.1∶1；全片原始细胞约占1.5%；粒系占45%，形态大致正常；红系占21.5%，以中晚幼细胞为主，形态未见明显异常；淋巴细胞占24.5%，形态正常；环片一周见巨核细胞3个，血小板中小簇分布。骨髓活检示：“髂后上棘”骨髓造血组织∶脂肪组织＞90%∶10%，有核细胞增生显著活跃，粒系、红系增生活跃，原始幼稚细胞散在可见；巨核细胞明显增多，成簇易见，病态巨核细胞易见；间质纤维化。免疫组化染色结果与前相同。患者能耐受药物不良反应，治疗期间出现肝功能指标稍增高（丙氨酸转氨酶最高94U/L），经护肝治疗后恢复至正常范围。由于患者经济困难，治疗期间未进行流式细胞术及TP53、DNMT3A、JAK2 等基因检测。患者出院后，2019年9月27日末次随访检查血常规：白细胞计数7×109/L，血红蛋白104g/L，血小板计数122×109/L，提示血象缓解。

讨论AMKL占成人AML的1%～2%，儿童AML的7%～10%[2]；骨髓中含有≥20%的原始细胞、≥50%的巨核细胞[3]，但部分患者外周血及骨髓中原始细胞＜20%，此时应特别注意髓外疾病。AMKL合并骨髓纤维化患者存在骨髓干抽现象，这也会造成原始细胞数量偏少，在疾病初期可能导致漏诊。因此，诊断AMK需要结合骨髓活检、免疫组化染色及基因突变检测结果等。本例患者初诊时骨髓原始细胞增生约占30.5%，存在16.90%的细胞表达 CD45dim、CD33dim、CD13dim、CD34、CD117、HLA-DR、CD123dim、CD38dim，为异常原始幼稚细胞；免疫表型为CD34（+）、CD61（+）、CD42b（+）、CD41a（+）的原始幼稚巨核细胞占异常细胞的27.34%。基因突变检测发现TP53、IDH2、DNMT3A基因突变。染色体检查示：核型 44，XX，(3；3；22)(p21；q25；q22)，-5，-8，-17，+19，{15}。骨髓活检示：骨髓纤维化。骨髓纤维化是AMKL的一个重要特征，约75%的患者可出现骨髓纤维化[4]。同时，骨髓纤维化的进行性恶化是急变信号，预示着急变期的到来。

对于AMKL，临床上首选DAE方案（柔红霉素+阿糖胞苷+依托泊苷）或HAD方案（高三尖杉酯碱+阿糖胞苷+柔红霉素）化疗。但考虑该患者年迈，予地西他滨+HAA方案化疗，化疗后行骨髓移植；化疗过程中因患者出现骨髓纤维化，予暂缓化疗、芦可替尼口服治疗。芦可替尼是一种口服的JAK1/2抑制剂，作用于JAK-STAT信号通路。对JAK2突变的骨髓纤维化患者，芦可替尼已显示出较好的疗效；但对于无JAK2突变的骨髓纤维化患者的疗效报道不多。本患者无JAK2突变，但有 TP53、IDH2、DNMT3A 突变，经芦可替尼治疗后骨髓象缓解。芦可替尼相关不良反应有贫血、血小板减少、腹胀、发热、丙氨酸转氨酶升高等[5]。本例患者在芦可替尼治疗期间肝功能指标稍有增高，经护肝治疗后好转。

综上所述，芦可替尼联合地西他滨+HAA方案化疗治疗AMLK合并骨髓纤维化患者疗效较好，患者能耐受药物不良反应。