拉布立酶防治肿瘤溶解综合征的新进展

陈辉 陈森

近年肿瘤的治疗取得重大进展，并极大改善了患者的预后。随着对肿瘤细胞生物学特点的进一步了解，更多的新型靶向治疗药物面世。此外，传统的治疗方法也在应用中不断得到改良。随着支持治疗水平的提升，治疗相关因素所导致的死亡率大幅度下降，但治疗相关的并发症仍然是肿瘤治疗的难题。

肿瘤溶解综合征（TLS）是最常见的一类肿瘤治疗相关并发症，由Bedrna 和Polák 在1929年首次提出[1]。TLS 是一种危及生命的疾病，具有高发病率和高死亡率的特点，由肿瘤细胞溶解后突然释放的细胞内代谢产物导致，由此而出现一系列代谢表现，尤其是高尿酸血症、高钾血症、高磷血症和低钙血症[2]。除癫痫发作和心律失常，急性肾损伤（AKI）是TLS 的典型表现，并可能决定其临床预后。Crittenden 和Ackerman 首先描述了TLS 中AKI 的病理生理机制[3]。他们描述了转移性胃肠道肿瘤合并AKI 患者的肾小管中尿酸结晶的形成过程。

1 TLS 的发生率

文献报道的TLS 发病率相差悬殊，主要因为TLS 研究和病例报告中分析的患者人群不同，此外，不同的原发病谱、不同的抗肿瘤治疗和预处理方案也是重要的影响因素。由于细胞的高增殖率和对细胞毒性药物治疗的敏感性，血液系统恶性肿瘤的TLS 发病率较高。在一项772 例急性髓系白血病患者的研究中，130 例患者被诊断为TLS[4]。区分由实验室检查异常而定义为无症状的TLS 和发生率较低的症状性临床综合征很有必要。一项研究中，42%的患者发生实验室水平的TLS，而临床TLS 发生率仅占6%[5]。

最近的文献表明有几种实体恶性肿瘤（包括肺癌、妇科癌症、胃肠道癌症、神经系统肿瘤、肉瘤和其他恶性肿瘤）的患者中TLS 的发病率也在增 高[4]。原因之一是针对这些实体瘤的高效靶向治疗药物投入临床所致。Mirrakhimov 等[6]发现转移性肿瘤，肾功能下降，乳酸脱氢酶（LDH）升高，磷、钾和尿酸水平升高是实体肿瘤中TLS 的潜在危险因素。更有文献指出，随着依鲁替尼和BCL-2 抑制剂等新型高效抗肿瘤药物的使用，慢性淋巴细胞白血病（CLL）等曾被认为不易发生TLS 的疾病TLS 的发生率有增高趋势[7]。

如前所述，TLS 主要发生在常规化疗之后。然而皮质类固醇、放射线、激素或抗体也可能导致严重的TLS。抗肿瘤治疗前，自发性TLS 是相对少见的。另外，如活检、栓塞治疗和外科手术治疗等也可能导致TLS。

2 TLS 的临床表现和分类

2.1 临床表现TLS 的病理生理学特点是由于肿瘤细胞溶解后细胞内容物的快速释放，不能通过肾小管液的缓冲和排泄功能来代偿，随之发生各种生化改变，引起TLS 的不同临床表现。钾主要在细胞内储存，过度的肿瘤细胞溶解可能导致高钾血症。高钾血症通常是TLS 中第一个也是最严重的异常反应，可能引发心律失常和猝死，因此临床应密切监测血钾水平。高磷酸盐血症会导致磷酸钙复合物的形成，并沉积在肾小管等组织中，由此产生的继发性低钙血症可引起低血压、手足搐搦和肌肉痉挛以及高钾血症和心律失常。核酸代谢产物首先是次黄嘌呤，随后代谢为黄嘌呤，最后由肝中的黄嘌呤氧化酶代谢为尿酸。血清中尿酸水平升高可导致肾小管内尿酸盐结晶形成并沉积，这与磷酸钙复合物的沉积一起导致AKI 发生。此外，血清尿酸水平升高还可通过其他机制诱导AKI，如肾血管收缩、内皮细胞一氧化氮减少和肾素-血管紧张素系统的启动。

2.2 分类有研究提出了最广为接受的TLS 诊断标准和分类[8]。TLS 可分为实验室TLS（LTLS）和临床TLS（CTLS）。LTLS 为化疗开始前3 天或开始后7 天内尿酸、钾、磷和钙的血清浓度至少有两项异常。CTLS 是LTLS 伴有肾衰竭、癫痫发作或心律失常等临床表现，并经临床分析鉴别，这些表现是由肿瘤溶解所致而非化疗造成。

TLS 是一种可能危及生命安全的肿瘤并发症。因此，预防TLS 的发生在化疗中尤其重要[16]。根据发生TLS 的风险程度对患者进行分层也是必要的。Cairo 等[8]在2010年发表了对癌症患者进行TLS风险分层评估的建议。患者可分为三个危险组，依据有：①患者相关因素，包括既往存在肾功能不全和高尿酸血症；②疾病相关因素，包括肿瘤类型、肿瘤负荷，肿瘤负荷主要以肿瘤分期、白细胞计数、LDH 水平为代表。

3 TLS 的预防和治疗

患者开始化疗前和化疗后的7 天内至少每天监测两次实验室数据，这对于中、高度TLS 风险组的患者尤为重要。对于具有高肿瘤负荷且高度化学敏感性肿瘤的患者，建议先给予低强度化疗。

3.1 水化、电解质紊乱的治疗水化、电解质紊乱和肾脏替代治疗对于中、高度TLS 风险患者在开始化疗前24h 和化疗期间，充分水化和进行液体平衡的评估、保持尿量＞100ml/h 是治疗的关键，尤其要注意老年患者或心力衰竭患者。如果达到最佳水化状态后尿量较少，建议使用袢利尿剂。应避免使用可以增加尿酸水平并能与别嘌呤醇相互作用的噻嗪类利尿剂。有症状的低钙血症应该用葡萄糖酸钙治疗。为避免增加肾脏中的磷酸钙沉积，无需治疗无症状性低钙血症患者。

高钾血症可能导致严重的心律失常，因此应该从电解液中酌情调整钾的用量并密切监测血钾水平，血钾≥6mmol/L 的患者应立即治疗，如输注葡萄糖酸钙、胰岛素、β-肾上腺素能激动剂。

高磷血症的治疗很棘手，特别是当合并AKI 时口服磷酸盐结合剂效果较差，并且口服给药对这些患者来说可能很困难。透析是治疗严重的高磷血症最有效的方法。积极治疗后仍存在利尿剂无效的持续性高钾血症，合并严重的酸中毒和容量超负荷的患者应进行透析治疗。

3.2 尿液碱化碱化尿液可以增加尿酸在尿液中的溶解度，所以是治疗TLS 的重要方法。然而，近来越来越多的证据表明碱化尿液与肾小管中磷酸钙的沉积增加有关，特别是在高磷血症患者中[2]。因此，不建议在TLS 的预防和治疗中碱化尿液。

3.3 抗高尿酸血症治疗尿酸水平可以提示TLS 和AKI 的发生机率，高尿酸血症在AKI 的发展中起关键作用。因此，高尿酸血症的监测和治疗是很有必要的。除充分水化，降低尿酸水平对预防和治疗TLS 也至关重要。别嘌呤醇（黄嘌呤氧化酶抑制剂）和拉布立酶（重组尿酸氧化酶）是最常用的抗高尿酸血症药。

3.3.1 别嘌呤醇 别嘌呤醇通过抑制黄嘌呤氧化酶，使次黄嘌呤转化为黄嘌呤进而转化为尿酸的途径受阻，从而降低尿酸水平。次黄嘌呤和黄嘌呤的肾脏清除率是尿酸的十倍。但别嘌呤醇可以发生多种药物间相互作用，特別是与6-巯基嘌呤、噻嗪类利尿剂、硫唑嘌呤、环孢菌素、环磷酰胺和阿莫西林，所以有必要调整剂量或监测这些药物的血药浓度。为避免发生严重的超敏反应，在出现皮疹时应及时停药。还应注意，在肾功能不全时需要调整别嘌呤醇的剂量。别嘌呤醇治疗应在化疗前至少24h开始，并应持续至尿酸水平正常或没有巨大肿瘤负荷的迹象时。然而，别嘌呤醇不但不能降低之前已经存在的尿酸水平，而且可能导致黄嘌呤和次黄嘌呤血清水平的升高，这可能导致黄嘌呤肾病。因此，别嘌呤醇多用于一般性预防治疗，对于已确诊的TLS 患者，还应考虑其他的治疗方案。

3.3.2 非布索坦 非布索坦是一种选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，于2004年研发成功，能够有效降低尿酸水平。非布索坦经胆道排泄，肾功能不全患者无需调整剂量。有学者进行随机双盲研究，比较了中或高TLS 风险度的血液病患者使用非布索坦和别嘌呤醇的情况：参加试验的346 名患者随机分组分别接受别嘌呤醇200～600mg 或非布索坦120mg 治疗发现与别嘌呤醇相比，非布索坦降低尿酸水平的疗效更明显[9]。然而两组之间的TLS 发生率并没有差异。根据这项研究，欧洲药品管理局（EMA）批准非布索坦用于预防和治疗接受化疗患者的高尿酸血症。日本研究组显示低剂量非布索坦 （60mg/天）的效果也不差于别嘌呤醇[10]。

3.3.3 拉布立酶 尿酸是人类嘌呤代谢的最终产物。而在其他大多数哺乳动物中，在尿酸氧化酶的作用下，尿酸最终被氧化成尿囊素。尿囊素的溶解度比尿酸高10 倍，很容易通过尿液排出。1968年一种非重组尿酸氧化酶从黄曲霉中获得。非重组尿酸氧化酶于1975年首次用于预防和治疗高尿酸血症。有研究显示拉布立酶比别嘌呤醇更快速更显著的降低尿酸水平[11]。然而，由于该药的高免疫原性和过敏反应的发生率，其临床使用受到限制。

拉布立酶是一种重组的、高度纯化的尿酸氧化酶，被批准用于预防和治疗儿童和成人高尿酸血症。2001年发现使用该药后血液系统恶性肿瘤患者的尿酸水平快速并显著下降[12]。许多临床试验发现[13]，与别嘌呤醇相比，拉布立酶可以达到更高和更快的尿酸水平下降程度，可以迅速缓解体内之前已经存在的高尿酸，并且不会导致黄嘌呤积聚。因此，它适用于化治前存在高尿酸血症的患者、TLS 高风险患者或自发性TLS 患者。即使在治疗数天后，拉布立酶也不会在血液中蓄积。不过，在一项小型的日本儿科研究中，拉布立酶在第5 天发生了微量蓄积[14]。拉布立酶通过肽水解的形式代谢，不增加肝肾负担，从而不需要在肾或肝功能不全时调整剂量。拉布立酶具有17～21h 的半衰期，可以快速（4h 内）显著地降低血浆中的尿酸浓度。与别嘌呤醇相比，拉布立酶的药物间相互作用较少。需要注意的是，在室温下拉布立酶仍能继续起效，因此如果取血后不能立即冷藏并运输，可能会导致测出的尿酸浓度低于实际水平，所以服用过拉布立酶患者尿酸浓度的测定必须在取血后4h 内进行。和所有重组药物一样，拉布立酶具有潜在的免疫原性，可能引起过敏反应，然而它的免疫原性低于非重组尿酸氧化酶。给药后14%的患者可分离出针对拉布立酶的抗体，但产生的这些抗体既不会增加它的不良反应，也不会降低拉布立酶的药效。

拉布立酶被美国食品药品管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准用于防治患有实体瘤和接受化疗的血液系统恶性肿瘤的儿童和成人的高尿酸血症。FDA 批准的给药剂量为0.15～0.20mg-1·kg-1·d-1，单次静脉输注5d[15]。根据尿酸水平和医生的选择，EMA 批准每天一次给药0.20mg，最多7d，和日本推荐的给药剂量相同[16]。尽管批准的拉布立酶剂量为0.15～0.20mg-1·kg-1·d-1，越来越多的证据表明较低剂量和/或较短疗程的治疗也是有效的[17]。有研究比较了单剂量拉布立酶和连续5 天拉布立酶的差异，选取恶性肿瘤患者的血液，分两组分别给予单剂量的拉布立酶（0.15mg/kg）和连续5 天给予拉布立酶，对于大多数患者，两种疗法一样有效[18]。其它试验在不考虑患者体重的前提下研究了拉布立酶单剂量的疗效[19]。还有学者描述了3mg 拉布立酶在血液系统恶性肿瘤患者中的疗效，结论是高尿酸血症的成功治疗与基础尿酸水平有关，而与体重无关[20]。还有研究表明3mg 的固定剂量在高风险TLS 患者的治疗中也是有效的[21]。其他一些较小样本的研究也得到了相似的结论[22]。

有一篇关于10 项TLS 高风险成人患者研究的meta 分析，对单次固定剂量的拉布立酶与标准剂量连续5 天给药及别嘌呤醇的疗效进行了分析，显示单次固定剂量组的疗效并不差于连续5 天标准剂量组，且优于别嘌呤醇组[17]。单次固定剂量对治疗和预防高尿酸血症均有效。还有硏究比较了基于体重的剂量、单次固定剂量3mg 以及其它单次固定剂量的差异。基于体重的剂量和所有单次固定剂量在标准的血浆尿酸水平方面相差无几。然而，与3mg 的单次剂量相比，使用6mg 的单次固定剂量能更有效地持续降低尿酸水平[23]。目前，对于确诊的TLS 没有公认的治疗剂量，但可以尝试使用单次固定剂量来预防TLS。还需要前瞻性随机临床试验来解决这一重要问题。

高尿酸血症在AKI 中的作用是众所周知的。如前所述，高尿酸通过在肾小管中结晶和沉积引起AKI。因此，降低尿酸水平应该可以预防AKI。在1例病例报告中，因严重高尿酸血症而导致AKI 的溶血尿毒综合征患者使用拉布立酶得到成功救治[24]。目前，拉布立酶治疗成人TLS 患者的死亡率影响还没有系统性的评估。有学者回顾了7 项对照试验，以评估尿酸氧化酶对儿童TLS 患者预防或治疗的作用[23]。在所有试验中，使用尿酸氧化酶均可以降低尿酸水平。还有研究表明，与采用别嘌呤醇治疗的患者相比，接受拉布立酶治疗的患者在重症监护病房的住院时间更短，然而住院总天数没有明显减少[25]。TLS 患者AKI 的发生还有其他因素的参与，单独降低尿酸水平可能不足以避免AKI 的发生。

拉布立酶通常耐受性良好，报告最多的不良反应是头痛、恶心、腹痛、粘膜炎和轻度过敏反应，少见而严重的不良反应包括溶血性贫血、高铁血红蛋白血症和过敏性休克，发生率低于1%。反复使用拉布立酶可以增加发生过敏反应的风险。有学者研究了多次拉布立酶治疗后发生过敏反应的风险：研究纳入者均为多次接受拉布立酶治疗的患者，其中97 例在第一次应用拉布立酶过程中未发生过敏反应，有6 例在随后的拉布立酶治疗中出现严重的过敏反应，其中1 例致死[26]。因此，多次给予拉布立酶应注意发生过敏反应的风险，并且可考虑用抗组胺药和皮质类固醇预防给药。文献报道了几例拉布立酶诱导的高铁血红蛋白血症[27]。特别是在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏的患者中描述了这些病例。过氧化氢是尿酸的产物，会对红细胞产生氧化应激。G6PD 缺乏时红细胞对氧化应激的保护性下降，从而导致高铁血红蛋白形成和溶血。因此，G6PD 缺乏症患者禁用拉布立酶。对于与溶血性贫血程度不相符的血氧饱和度下降应考虑高铁血红蛋白血症的可能。强烈建议在使用拉布立酶治疗前筛查高风险患者（热带非洲、中东、亚洲热带和亚热带的男性患者）G6PD 的缺乏情况，但有些患者需要立即使用拉布立酶，筛查G6PD 缺乏症可能很难实现。一旦发生高铁血红蛋白血症，G6PD缺乏者不能使用亚甲蓝治疗。尚没有关于孕妇使用拉布立酶治疗的数据，因此只有必要时才可在怀孕期间使用拉布立酶。

拉布立酶价格昂贵，这限制了它的临床应用。但是如果不应用拉布立酶，可能增加其因为延长住院时间（LOS）、重症监护、治疗AKI 以及透析而产生的费用。在不同的研究中评估了拉布立酶的成本效益，结果引起争议。一项欧洲的多中心评估研究表明，在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤（NHL）的儿童和成人患者中，拉布立酶在预防和治疗TLS方面具有成本效益[28]。在欧洲拉布立酶对预防急性白血病和NHL 儿童患者的TLS 具有成本效益。Eaddy 等[25]比较了拉布立酶和别嘌呤醇治疗儿童TLS 患者的费用。在成人患者中，与拉布立酶单药治疗相比，在拉布立酶中加入别嘌呤醇会导致更高的住院费用并延长住院时间。然而，拉布立酶虽然减少了需要重症监护的时间，但总住院时间或总费用并没有显著差异。除其临床疗效，单剂量拉布立酶的成本明显低于基于体重的剂量者。

4 结论

TLS 是一种危及生命的疾病，可以自发发生，更常见于化疗之后，这种严重的并发症可能会延迟或终止化疗。在靶向治疗的时代，这种并发症的发生率和对临床的影响正在增加。即使在充分治疗下，一旦发展成为TLS，就预示着高死亡率。因此，预防重于治疗。识别出有TLS 风险的患者至关重要。Cairo 等[8]提出的最广为接受的诊断标准和分类实现了患者的早期风险度分层。别嘌呤醇和拉布立酶可降低尿酸水平。别嘌呤醇对已有的高尿酸血症没有作用；因此它可以优先用于低或中TLS 风险的患者。另一方面，拉布立酶可迅速降低现有的高尿酸水平。然而，它在TLS 预防中的作用仍然存在争议。有明显的证据表明它在降低尿酸水平方面优于别嘌呤醇[11]。然而，并没有充分的随机对照试验证据表明，使用拉布立酶可以降低TLS 的死亡率或AKI 的发生率。越来越多的证据证明了单次固定剂量拉布立酶的疗效[22]。总之，低或中TLS 风险的患者可以使用别嘌呤醇进行预防性治疗，但是TLS 高风险患者或已确诊的TLS 患者应该接受拉布立酶治疗。