基于“肺与大肠相表里”探析新型冠状病毒肺炎之肺肠同病及中药治疗作用

张淑坤，崔乃强，卓玉珍，崔立华，李棣华，刘俊红，杨磊，李彩霞，李玉红

“肺与大肠相表里”是中医脏象学说从整体功能状态把握和认识人体生命活动观念的具体体现。肺和大肠在生理上相互关联，通过调节气机升降出入与气化，实现对呼吸运动、津液敷布、水液代谢和大肠传导功能的有序调节。同时肺与大肠在病理上相互影响，肺病可及肠，肠病可及肺，通过淋巴、血液、神经系统等途径实现疾病传变[1-2]。新型冠状病毒肺炎以发热、乏力、咳嗽为主要症状，可伴有腹泻、恶心、呕吐等胃肠道症状，中医药治疗在减轻发热症状、控制病情进展、减少激素用量、减轻并发症等方面具有优势。中西医结合治疗重型、危重型新型冠状病毒肺炎患者，还可稳定其血氧饱和度、改善呼吸困难。本文基于“肺与大肠相表里”这一基本经典理论，尝试分析新型冠状病毒肺炎之肺肠同病机制及中药治疗作用机理。

1 “肺与大肠相表里”理论及现代应用

“肺与大肠相表里”是中医脏腑相关理论的重要内容之一。其理论最早源于经典论著《黄帝内经》，它提出五脏各有所合之腑，脏与腑密切相关，与肺脏所合之腑即为大肠，《灵枢•本输》篇云“肺合大肠，大肠者，传道之府”，明确了肺与大肠的脏腑关系。《灵枢•经脉》从经络的角度对肺脏和大肠的关系进行了描述：“肺手太阴之脉，起于中焦，下络大肠。大肠手阳明之脉……下出缺盆，络肺”，指出它们是相互络属和中医解剖学的关系。《伤寒论》虽未明确指出肺与大肠之间的关系，但却散见于太阳病与阳明病的相关证候之中。肺与大肠相表里，在气机升降上，两者升中有降，降中有升，肺与大肠互相络属，气机相互协调，因此任何一方的功能失常都可能引起对方的病变。肺主气，司呼吸，主宣发肃降，通调水道；大肠主津，传化糟粕，为传导之官。肺气的宣发肃降，有助于大肠的传导功能，反之，大肠腑气通顺，传导功能正常，也有助于肺的肃降宣发。由于在生理上二者互相调节，在病理上亦是互相影响。如肺气失于宣降，气机不利，会导致气机不利，津液不能下行，影响大肠的传导功能，出现大便不通等症；反过来，若大肠传导功能失常，则会引起腑气不通，导致肺失宣降，出现咳喘等证[3]。

在中西医学不断碰撞和磨合的今天，“肺与大肠表里”这一传统理论同样也经受了现代医学的检验和考验。“肺病治肠”“肠病治肺”和“肺肠同治”被广泛运用于临床实践。廖荣鑫等[4]观察了肺病治肠在慢性肺心病急性发作期的疗效，发现中西医结合辨证分型治疗的有效率为80%，高于单纯的西医治疗（67.5%），在中西医结合组加大黄兼以通腑治疗能进一步提高有效率至87.5%；张嘉鑫等[5]用宣肺、泻肺、补肺法治疗肠易激综合征也取得肯定疗效；杜超等[6]在西医治疗基础上加用清肺承气颗粒治疗符合大肠腑实证的重症腹腔感染患者207例，发现清肺承气颗粒能同时改善患者的肠屏障功能和氧合指数，降低病死率，并证实肺功能的改善与肠功能的改善密切相关，为“肺肠同治”治疗全身炎症反应综合征(systemic in flammatory response syndrome，SIRS)、 代 偿 性抗炎反应综合征(compensatory antiin flamma-tory response syndrome，CARS)及多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）提供了有力的临床证据。还有学者制备“肺病及肠”和“肠病及肺”动物模型，研究肺肠疾病传变的机理和中药作用机制，并发现腹腔淋巴系统是重症腹腔感染大鼠早期肠病及肺的主要途径[1，7-9]。

2 中医对新型冠状病毒肺炎的认识

根据新型冠状病毒肺炎发病急骤、致病暴戾、传染性强且传变迅速、易于流行及致死率高等特征，应归属中医学“疫病”范畴。中医学对“疫病”早有认识，在许多古医籍中都有不同的记载。最早在《黄帝内经》的《素问•刺法论》提到“五疫之至，皆相染易，无问大小，病状相似”“避其毒气，天牝从来”，把疫分成了5种不同类型，即风疫、热疫、湿疫、寒疫、燥疫。《吕氏春秋·季春纪》也有记载：“季春行夏令，则民多疾疫。”认为温疫一年四季皆可发生，是由“非时之气”造成的。宋代《集韵》认为“瘟，疫也。”元代朱震亨所撰写的《丹溪心法》，其中第一卷《瘟疫》对疫病的发病和治疗进行了详细的论述。到了明清时期，对疫病的认识逐渐成熟。明代的吴又可著有《温疫论》，对疫病的病因病机、治则治法、方药等有系统论述。如对其传播途径文中描述“邪从口鼻而入”，传播性也极强，“无论老少强弱，触之者即病”，其病位在半表半里，“则其所客，内不在脏腑，外不在经络……是为半表半里”，治疗关键在于“以疏利透达为第一要务”。

对于本病病机的认识，迄今为止有如下几种：有学者认为“寒湿水饮闭肺，命门之火不振”是本病重要病机，治疗上提出“以火治水，三焦同治”的原则[10]；有学者认为本病病机实为感受风热疫毒之气，外风引动内风，木胜乘土，加重脾湿内阻，木火刑金而发病[11]；还有学者认为湿毒郁于肺为总病机，提倡以宣肺利湿、芳香化浊法来治疗[12]。

3 新型冠状病毒及其在呼吸道和肠道黏膜的分布

新型冠状病毒(2019-nCoV)在遗传学上与SARS冠 状 病 毒（SARS-CoV）、类SARS冠状病毒的类群相邻，与中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）同为β属冠状病毒，且2019-nCoV和SARS-CoV、类SARS冠状病毒的共同祖先均是寄生于果蝠的HKU9-1冠状病毒[13-14]。有研究对负责冠状病毒进入宿主细胞的棘突糖蛋白的受体结合结构域（RBD）进行了结构分析，发现2019-nCoV与SARS-CoV的RBD在氨基酸序列中具有72%的同一性，分子建模显示，2019-nCoV的RBD与血管紧张素转化酶2（ACE2）有更强的相互作用[15]。已有研究证实，新型冠状病毒与SARS-CoV均由相同的受体进入人体，通过spike蛋白与ACE2结合来感染人黏膜上皮细胞[15]。

ACE2在整个动物界均以保守的一级结构广泛表达。结构分析表明，来自这些动物的ACE2可能与2019-nCoV的RBD结合，使其成为该病毒的所有可能天然宿主。已有研究证实，ACE2在呼吸系统和消化系统吸收性肠细胞，包括食管、回肠及结肠的上皮细胞中均有高表达，提示呼吸系统和消化系统是2019-nCoV入侵的潜在途径[16]。最近研究还发现，ACE2还在口腔黏膜上表达，而且在舌上皮细胞中高度富集，这一发现解释了口腔是2019-nCoV感染易感性潜在高风险的基本机制[17]。

4 新型冠状病毒肺炎之肺肠同病

新型冠状病毒肺炎患者的主要临床表现归纳起来有3类：全身症状如发热、乏力，呼吸系统症状如咳嗽、鼻塞、流涕，消化系统症状如腹泻、恶心、呕吐。据目前的临床资料统计，消化系统症状并不常见，腹泻占2.0%～10.1%、恶心呕吐占1.0%～3.6%[18]。孕产妇、儿童多表现出呕吐、腹泻等消化道症状[18]，也有以胃肠道症状为首发症状就诊的患者[19]。但在临床疾病进展中合并胃肠道症状并不少见，甚至有些患者在呼吸系统症状消失、肺部CT恢复和核酸检测阴性后，还存在消化系统症状；在有限的尸检和穿刺组织病理学观察中也发现肺内支气管黏膜上皮脱落，食管、胃和肠管黏膜上皮不同程度变性、坏死和脱落；还有在鼻咽拭子、痰、下呼吸道分泌物和粪便标本中均可检测出2019-nCoV，以上研究从临床表现、组织病理学和分子生物学三方面均证实新型冠状病毒肺炎符合“肺与大肠相表里”理论中的肺肠同病。

呼吸道和消化道具有相似的黏膜免疫系统，是机体抵抗外界感染的第一道防线，免疫细胞和上皮细胞共同参与黏膜免疫调节网路，感染时呼吸道和胃肠道的上皮黏膜屏障均被破坏，启动免疫应答，从而造成全身系统的免疫紊乱，引发炎症风暴，加剧病情进展甚至导致死亡[20]。Huang等[21]研究发现2019-nCoV感染患者血清中白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β），单核细胞趋化蛋白 -1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、趋化因子（C-X-C motif chemokine，CXCL）、巨噬细胞炎症蛋白1（macrophagein flammatory protein 1，MIP-1）等众多炎症因子水平升高，形成细胞因子风暴，导致多器官发生免疫损伤。还有研究报道2019-nCoV感染重症患者大多同时存在肠道菌群失调和肠屏障破坏，致使肠道菌群易位，从而引起脓毒血症和多器官功能障碍综合征[22]。

5 肺肠同治在中药治疗新型冠状病毒肺炎中的应用

中医在治疗各型新型冠状病毒肺炎中均有涉及大便情况，如便溏、粘腻不爽或便秘不畅，重视肺肠同治和全身状态调节，这或许是中西医结合治疗显效的重要原因。在《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》（试行第七版）的10个处方中[23]，有化痰、止咳、泻肺、平喘作用的中药麻黄、苦杏仁、甘草、生姜、细辛、紫苑、款冬花、射干、化橘红、葶苈子等，有清热解毒、化湿或燥湿为主的连翘、黄芩、黄连、青蒿、苍术、马鞭草等。对胃肠道有调节作用的中药也很多，包括有化湿或燥湿健脾为主的藿香、陈皮、砂仁、白术，有理气、健脾的柴胡、厚朴、枳实，有补气健脾的黄芪、党参，有利水渗湿健脾的茯苓，有清热、泻下的大黄、虎杖、黄芩，它们通过不同的作用机理而达到除腹胀、止泻或通便的作用。其中肺肠同治的中药包括苦杏仁、陈皮、半夏、虎杖、甘草、藿香、厚朴、大黄等。近年还有研究通过动物实验揭示这些中药的作用机制。陈皮是化痰止咳的常用药，对正常肠肌有明显的促进作用，并能使阿托品诱导的肌张力降低的兔离体肠肌进一步松弛，振幅进一步减弱[24]；还可能通过升高乙酰胆碱、血清胃泌素和P物质的含量，抑制胃动素和血管活性肠肽的分泌促进胃肠运动[25]。甘草能通过抑制炎症因子、清除氧自由基，调节氧化/抗氧化平衡、调节肺表面活性物质含量，改善肺泡表面张力及通透性来减轻脂多糖诱导的大鼠急性肺损伤[26]，还对小肠蠕动有直接的影响，小剂量对大鼠小肠的推进功能有抑制作用，而大剂量对肠推进有促进作用[27]。大黄具有泻下攻积、清热泻火、凉血解毒、活血祛瘀功效，是治疗急腹症之要药，可推陈致新，通利水谷，在肺系疾病中也应用甚广。还有研究发现大黄主要活性成分大黄素可以减少肺炎链球菌肺炎小鼠肺组织中细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α含量，下调丝裂原活化蛋白激酶p38基因及蛋白的表达，从而减轻肺炎链球菌肺炎小鼠肺组织的炎症反应[28]。

6 结语与思考

截至2020年3月8日上午9:00，全国累计报告确诊病例80 859例，累计死亡病例3 100例，累计治愈出院57 143例，现有疑似病例458例。中国在控制新型冠状病毒肺炎上取得世人瞩目的成就，但中国境外新型冠状病毒肺炎确诊病例已达21 110例，死亡病例413例。重型尤其危重型患者的救治在全球范围内仍然是治疗的难点和重点，研究新型冠状病毒肺炎的发病机制和发现新的有效药物迫在眉睫。

新型冠状病毒肺炎作为一种肺肠同病疾病，是否存在肠病及肺所致的二次肺损伤，肠屏障破坏与肠道细菌和内毒素易位何时发生，与肺损伤加剧有无关联，突发的急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是否由肠源性内毒素血症所致，这些问题目前还不清楚。临床检测项目中如能增加尿乳果糖/甘露醇（L/M）比值监测肠屏障功能，早期发现肠功能障碍，极有可能对于预防SIRS和CARS失衡，乃至MODS发生有重大意义。在传统理论“肺与大肠相表里”指导下，早期注重“肺肠同治”和“肺病治肠”，或许可以阻断新型冠状病毒肺炎由轻型向重型转化，为降低危重型患者病死率提供有效的治疗策略。