抗PD-1单克隆抗体治疗晚期肺癌不良反应的观察与护理

王蕊 朱冰洁 刘颖

(天津医科大学肿瘤医院 国家肿瘤临床医学研究中心 天津市“肿瘤防治”重点实验室天津市恶性肿瘤临床医学研究中心 天津市肿瘤免疫与生物治疗重点实验室，天津 300060)

恶性肿瘤严重危害着人类健康，且目前发病率和死亡率呈现上升趋势，而肺癌居我国恶性肿瘤发病率和死亡率的第一位，每年新发病约73.3万例，死亡约59.1万例[1]。晚期肺癌采用以全身治疗为主的综合治疗，即根据患者的病理类型、分子遗传学特征以及机体状态制定个体化的治疗策略，以期最大程度延长患者生存时间、控制疾病进展、提高生活质量[2]。肿瘤免疫治疗在晚期肿瘤治疗中展现出巨大的潜力，成为继手术、化疗、放疗后的第4种治疗方法，有望成为中、晚期肿瘤的主要治疗手段[3]。程序性死亡受体-1(Programmed death-1,PD -1)抗体主要作用于T细胞膜上的抗PD -1分子，阻断其与PD -L1及PD -L2配体的结合，促进特异性T细胞增殖和细胞因子释放，从而增强有效的抗癌活性。抗PD -1抗体已在恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌、肾癌、乳腺癌、霍奇金淋巴瘤、卵巢癌及其他恶性肿瘤的治疗中取得了良好的效果[4]，但同时也会带来肿瘤免疫治疗所特有的免疫相关不良反应(Immune-related adverse events，irAEs)。irAEs是指机体的免疫系统被免疫检查点抑制剂激活，导致抑制剂在治疗肿瘤的同时，可能对机体正常细胞、组织及器官产生相应的损害，从而出现相关不良事件[5]。irAEs 可以影响几乎所有器官系统，且可发生在应用免疫疗法的任意时间[6]。Asmar[7]等的研究表明，抗PD -1抗体可以提高晚期肺癌患者的近期疗效和生存率，而良好的护理可以提高治疗效果，减少不良反应的发生。国内目前对于应用抗PD -1单克隆抗体后患者出现免疫相关不良反应的观察和护理文献报道较少，尤其是针对晚期肺癌患者。为此，笔者将2016年11月-2018年11月本科室54例采用抗PD -1单克隆抗体治疗，进行272次输注的肺癌患者的护理体会报告如下。

1 临床资料

1.1一般资料 2016年11月-2018年11月于我科采用抗PD -1单克隆抗体单药治疗的54例晚期肺癌患者，其中，男33例，女21例，年龄41～82岁，平均年龄(60.81±10.27)岁，接受治疗次数最少的为1次，最多的为32次。所有患者经病理检查均确诊为非小细胞肺癌，临床分期III-IV期。

1.2方法 本组患者均采用抗PD -1单克隆抗体单药治疗，每个疗程接受剂量为2 mg/kg，每3周1次，静脉滴注。输注前，进行血常规、肝肾功能、电解质、凝血功能、甲状腺功能，心电图、B超、胸部X线等检查。

1.3结果 本组54例肺癌患者中，5例患者分别在第4次、第5次用药出现甲状腺功能减退；1例患者第2次用药后出现间质性肺炎，1例患者第4次用药后出现间质性肺炎；1例患者首次输注时出现红疹瘙痒，2例患者第2次输注后出现皮肤血管瘤，1例患者输注第4次后银屑病复发；1例患者第1次输注时出现一过性发热；其余患者无不良反应。

2 护理

2.1用药护理 药物使用0.9%氯化钠注射液稀释，溶解过程中轻轻倒置混合，稀释溶液，不可摇动药瓶，现用现配，从制备后到输注完毕不超过4 h。静脉给药时，使用无菌，无热源，低蛋白结合过滤输液器(过滤孔径0.2～1.2 μm)，输注时使用输液泵控制速度在30～60 min，单独用药，不能同时与其他药物同路静脉输注[9]，输后予0.9%氯化钠100 mL冲洗静脉通路，输注药物时给予心电监护，随时监测生命体征。

2.2免疫相关不良反应的护理 抗PD -1单克隆抗体所致免疫相关不良反应可影响几乎人体每个器官，包括皮肤、肠、肝、肾、眼和内分泌组织，甚至中枢神经系统等[10-11]。

2.2.1甲状腺功能异常的护理 接受抗PD -1单克隆抗体治疗的患者中，10%被观察到出现了不同级别的免疫相关内分泌病症[12]。甲状腺功能减退是常见的内分泌系统免疫相关不良反应，发病率为11%，中位发病时间是2.9个月[13]。本组患者有5例出现甲状腺功能减退，甲状腺功能血化验结果：游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)值均低于正常水平，波动范围在2.90～3.60 pmol/L，促甲状腺激素(TSH)值均高于正常水平，波动范围在5.16～81.99 mIU/L。患者出现怕冷、疲乏、精神萎靡、食欲不振、低血糖、恶心呕吐等症状，指导患者遵医嘱口服优甲乐，不可随意调整剂量，针对口服药物可能出现的不良反应予以相关指导与宣教。向患者及家属解释出现甲状腺功能减退的原因，减轻患者恐惧心理。指导家属出院后定期监测血电解质和甲状腺功能指标，注意观察患者的行为和精神变化，若出现与甲状腺功能减退相关的症状时，及时就诊给予相应处理。本组5例患者经积极治疗后，血清FT3升高至正常水平，波动范围在4.51～9.50 pmol/L； 血清TSH下降至正常水平，波动范围在1.30～4.80 mIU/L。

2.2.2皮肤不良反应的护理 皮肤毒性是最常见的免疫相关性不良反应，发生中位时间为治疗后5周[14]。轻度皮肤不良反应最为常见，皮疹的发生率为28%～37%，较少见的不良反应有银屑病、多行红斑等，常位于患者的四肢和躯干[15]。应用抗PD -1单克隆抗体治疗后，发生皮疹或瘙痒的原因与阻断了肿瘤和皮肤表面共有的抗原有关[16]。输注药物前，护士应提前将可能出现的皮肤不良反应的临床表现和症状告知患者，使患者在出现皮疹时不会惊慌失措；遵医嘱应用地塞米松、西咪替丁等抗过敏药物，保持恒速泵入；用药后注意观察患者皮肤情况，认真倾听患者主诉。发生皮疹者，可指导患者外涂尿素软膏，同时记录下皮肤不良反应发生的时间、部位、症状，告知患者避免挤压局部水疱或丘疹部位，以免破溃发生感染，嘱患者剪短指甲，防止搔抓增加感染机会，保持周身皮肤清洁完整，可使用中性肥皂清洗，避免热水烫洗，选择柔软宽松的棉质衣服，保持床单位整洁干燥，外出时，注意避免日光直晒，以免加重皮肤不良反应。针对过敏体质患者，护士在用药期间应指导患者适量少食牛羊肉、海鲜类食品。告知患者局部皮肤出现皮疹时不会留下永久性瘢痕，由抗PD -1单克隆抗体引起的皮肤不良反应大多为自限性，让患者安心接受治疗，缓解焦躁不安的情绪。本组共4例患者出现皮肤不良反应，2例患者出现皮肤血管瘤，未经特殊处理，停药后逐渐消退；1例患者首次用药后下肢出现红疹瘙痒，表现为散在皮疹，伴有瘙痒，不伴破溃、化脓，指导予尿素软膏外涂，1周后缓解；1例患者第4次用药后银屑病复发，于外院行对症治疗，10次用药后症状好转。

2.2.3免疫治疗相关性肺炎的护理 抗PD -1单克隆抗体引起的免疫相关性肺炎，主要表现为非特异性间质性肺炎，多出现在0.5～24.3个月，中位发病时间为2.6个月[17]。护士在用药期间，严密监测患者生命体征的变化。当患者出现新发咳嗽或呼吸困难等肺部症状时，应第一时间告知主管医生，行胸部CT检查，对肺部情况进行详细评估。本组患者中1例在第2次用药后出现间质性肺炎，患者咳嗽，活动后呼吸困难，CT检查示磨玻璃样阴影，予暂停用药，同时给予足量糖皮质激素，2周后患者逐渐好转；另1例第4次用药后出现间质性肺炎合并心衰，患者主诉胸闷、呼吸困难、端坐呼吸，CT检查示网状结节影，B超示胸腔及心包积液，行穿刺引流，同时给予强心利尿，抗感染及足量糖皮质激素治疗，3周后患者症状逐渐缓解。

2.2.4发热的护理 发热也是常出现的免疫相关不良反应，发生的原因与细胞因子释放和免疫反应的非特异性活化有关[18]。使用抗PD -1单克隆抗体前常规行体温检测，输注药物过程中及输注完毕后监测体温变化。出现高热的患者首先给予物理降温，必要时行药物降温，如新癀片、吲哚美辛栓剂、复方氨林巴比妥注射液等。鼓励患者多饮水，给予高热量、高蛋白、高维生素饮食，保持病室内空气新鲜，温湿度适宜，避免受凉。本组患者出现1例输注过程中一过性发热，体温达38℃，指导患者多饮水，协助行温水擦洗后体温逐渐恢复正常。

3 小结

抗PD -1单克隆抗体在晚期肺癌患者的治疗中显示出了令人瞩目的卓越疗效[19]，但仍存在一些免疫相关不良反应[20]，有效的护理能够指导患者预防和观察不良反应，配合医生及时采取有效措施应对不良反应，提高治疗效果。护理重点包括：护士用药前细致地做好指导宣教，为患者及家属提供及时的心理支持；严格按照操作规范配置药液，调节药液适宜的输注时间和速度；用药时使用心电监护进行生命体征的监测，尽早发现患者的异常反应，耐心认真倾听患者主诉，及时通知医生，妥善处理不良反应并做好相关记录。本研究样本量有限，不能完全涵盖抗PD -1单克隆抗体的所有相关不良反应情况，护士在临床工作中还需不断观察免疫相关不良反应的新发生案例，总结护理经验，做好细节护理工作，逐步完善相应的护理措施。随着抗PD -1单克隆抗体在临床上的广泛使用，在关注疗效的同时，避免因严重不良反应而影响治疗的事件发生，提高用药安全，使患者最大程度获益。