ICU谵妄风险预测模型的研究进展及趋势分析

隋伟静 宫晓艳 庄一渝

(浙江大学医学院附属邵逸夫医院，浙江 杭州 310016)

ICU患者受病情及治疗因素的影响，面对封闭环境、死亡的恐惧、被动依从和潜在的永久性功能丧失等，可能出现一系列精神心理方面的临床综合征，其中ICU谵妄较常见，它与ICU患者住院时间延长、专业护理机构安置时间和死亡独立相关。目前，国内外研究者对ICU谵妄的评估诊断、不良结局、风险因素和ICU谵妄风险预测模型的基本概念、应用场景、研究思路、大数据背景下的建模与验证、性能评价及报告规范等方面均有不同程度的的探索，为增强我国医护人员在ICU谵妄风险预测模型构建过程的科学性、前沿性和规范性，现将相关研究趋势和进展综述如下。

1 ICU谵妄

谵妄常见于ICU，其病理生理机制尚未明确，目前最为广泛接受的是美国精神障碍诊断统计手册第五版对谵妄提出的诊断标准：伴随注意力减退的意识障碍；认知功能改变，或存在不能以痴呆所解释的知觉障碍；短期内意识水平发生反复波动；其他：睡眠障碍，神经行为异常表现等[1]。谵妄是临床必须高度重视的问题，成人患者入ICU时应即刻进行谵妄评估[2]。近年来，ICU谵妄发生率较前已有所下降，发生率约为20.2%～35.2%[3-5]，平均持续时间约5～6 d[6]，但仍需引起重视。谵妄常带来严重的不良后果，仅使患者住院期间不良事件增多[7-8]和院内感染率增加[2]，发生谵妄的患者院内死亡率、90 d病死率及转院到专业护理机构比值比均高于非谵妄患者[9]。谵妄还会影响ICU幸存者的远期生活能力[10]和认知功能[11]。仅通过临床医疗干预缩短谵妄的持续时间，并不能有效降低短期死亡率[12]，因此，ICU谵妄的有效预防是当前临床十分重要的研究课题。

1.2风险因素 早期预防和筛查是促进谵妄预后的第一步，因此应尽早对ICU谵妄风险因素进行识别[13]。ICU谵妄风险因素的筛选基本基于3种策略：文献报道、统计方法和医学专业知识。国内外学者在研究中根据不断筛选出风险因素，并划分为不同类别，以便高危患者的识别与干预。在早期学者根据压力-质量模型将谵妄的风险因素分为易感因素和诱发因素[1]，或可修饰因素和不可修饰因素。根据相关性研究和系统评价，APACHE Ⅱ评分、低钙血症、肝功能障碍、感染是ICU谵妄发生的独立危险因素[14]，存在机械通气、多发性创伤、代谢性酸中毒的患者亦是ICU谵妄发生的高危人群[15-17]。之后，van den Boogaard等[18]、Wassenaar 等[19]及Chen等[20]在研究中确定ICU谵妄的独立风险因子包括年龄、紧急入院、酗酒史、疾病史(认知损害史、高血压史、谵妄史、失智史)，以及APACHE Ⅱ评分、昏迷、感染、代谢性酸中毒、急性呼吸衰竭、入ICU的平均动脉压、机械通气、急诊手术、多发伤、盐酸右美托咪定的使用及尿素浓度；De Wit等[21]则确立了年龄、药物相关和实验室检查(C反应蛋白和尿素)等作为风险因素；Moon等[22]筛选出患者相关因素(年龄、教育程度、意识水平、脉搏、活动能力) 、实验室检查(尿素氮)、医疗相关因素(医疗部门、导管总数、精神类药物的使用)及护理相关因素(约束)作为风险因素；Fan等[23]确定了包括诱发因素(慢性病史、听力障碍)、疾病相关因素(感染和入院时较高的APACHE II评分)、医源性和环境因素(镇静镇痛药物的使用、留置导管和睡眠障碍)为ICU谵妄的风险因素和独立预测因子。分析结果[24]显示，酗酒史可使ICU谵妄风险增加，由于酒精和精神活性物质可损害脑细胞的代谢功能，使细胞相互交换信息的能力下降或细胞从非皮质结构接受信息的能力受损从而导致谵妄；随着年龄增长，神经细胞凋亡增多，脑组织发生退行性改变，大脑功能降低，且老年人本身具有脑血流量减少、葡萄糖代谢功能降低、对缺氧敏感等特点[24]，因此年龄是ICU谵妄的独立风险因素；感染增加ICU 谵妄发生风险可能是由于感染时释放大量炎症细胞因子和或细菌毒素，增加血脑屏障的通透性，改变神经传递，造成大脑代谢改变而引起精神改变[25]，而发热作为感染后常见症状，可增加大脑氧耗，使葡萄糖无氧酵解增强，供给能量受到限制，导致大脑代谢障碍，这可能是伴有发热的感染使谵妄发生风险更大的原因[25]；代谢异常或障碍常用血气或生化指标的异常表示，主要是由于胰腺及肝肾功能障碍导致的血液中电解质、酶及代谢产物的异常。目前主要认为脑内神经递质的障碍可能是谵妄发生的主要病理基础，尤以胆碱能系统最为重要。代谢异常或障碍导致谵妄的原因可能与乙酰胆碱活性异常有关[26-27]，如低钙血症时，机体对ATP 酶的抑制作用减弱，使脑内乙酰胆碱含量增加，从而引起中枢神经兴奋性增强；肝功能障碍时，假性胆碱酯酶合成减少，使胆碱在体内平衡失调，造成乙酰胆碱合成减少而引起脑机能障碍引起谵妄；疾病作为一种应激状态可导致肾上腺素和去甲肾上腺素水平持续增高，脑血流加速，耗氧量增加，中枢去甲肾上腺素-乙酰胆碱平衡失调。此外，应激可使脑内胆碱酯酶的活性增加，乙酰胆碱代谢加强，使乙酰胆碱含量减少，从而诱发谵妄的发生[27]；药物或化学物质的毒性或戒断作用通常被认为是ICU谵妄的原因之一。对于镇静剂诱发谵妄的机制，目前尚无定论可能由于阻断γ-氨基丁酸泵而影响其再摄取机制，使递质水平升高[26]，另外，γ-氨基丁酸可抑制同一神经元的放电，阻断乙酰胆碱的兴奋作用[26]。镇静剂的使用可增强并延长中枢神经抑制效应，阻断了胆碱能系统传递，使脑内神经递质系统紊乱，可能导致谵妄，而选择性α-2受体激动剂(如右美托咪定等)则可减少术后谵妄发生率；此外，机械通气、腹部手术和胸部手术增加谵妄的危险可能与其原发疾病或缺氧状态有关[28]，此外，外科手术和插管或约束状态通常使患者处于较强烈的应激状态，从而诱发谵妄。随着越来越多谵妄风险因素的发现，谵妄相关因素的局限性就愈发明显，从而导致了预测模型的局限性，因此迫切需要研究者在分子生物学、细胞学，甚至是基因层面进一步探索研究谵妄发病机制，这些领域的研究突破一定会最终揭示谵妄发生的真正的病理生理学机制，也可帮助寻找更适合的风险因素作为谵妄预测因子。

2 风险预测模型

2.1风险预测模型概述 风险预测模型是指利用数学公式估计特定个体当前患有某病或将来发生某结局的概率，并按照概率的大小分层以供评估者对不同风险概率的群体在临床实践中进行针对性的干预[29-30]。一般来说，构建预测模型需要具备以下条件[31]：(1)所预测的疾病需有多种危险因素。(2)研究设计多采用前瞻性队列研究。(3)有大样本可靠数据。(4)构建过程中应用科学的统计方法：目前已有的模型大多基于传统的统计学方法如Logistic回归模型、Cox比例风险回归模型及Weibull回归模型，亦有国外研究机构利用前沿的人工智能技术如机器学习或深度学习来构建模型。(5)预测模型需与临床实践紧密相连：借助预测模型，ICU医患可更好地做出医疗决策，合理配置资源。

2.2风险预测模型性能的评价 模型建立后需要对模型的表现进行评估，考察其可重复性及外推性[32]。常用的内部验证方法包括随机拆分验证、交叉验证以及Bootstrap重抽样, 其中Boostrap重抽样是当前最为推崇的内部验证方法[33]。最常见的模型评价指标是区分度和校准度[34]。亦有学者建议用校准截距、校准斜率以及决策曲线分析来评价预测模型[35]。若研究者想要比较新开发的模型对现有模型的改进或关注单个预测因子的预测效能增加值，则可采用综合区分改善度和净重分类改善度等作为指标[32]。

2.3风险预测模型的报告规范

2.3.1TRIPOD 预测准确性是预测模型的核心，规范预测模型的构建过程及报告方法不仅有助于提高预测模型本身的质量，同时也有助于其推广应用。针对个体的预后或诊断多因素预测模型报告规范(Transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis ，TRIPOD)[29]便是用来规范多因素风险预测模型的报告过程，以期提高此类研究的质量。TRIPOD报告规范制定协作组(由临床专家、流行病学专家、方法学专家和知名杂志编辑等)联合25名预测模型领域专家从报告的标题和摘要、介绍、方法、结果、讨论及其它7个方面，提出了22条核查条目，以规范报告内容，提高研究质量。TRIPOD报告规范既可帮助科学规范的构建模型，也可以验证或评价预测模型。研究者在撰写研究报告时，可从http://www.tripod-statement.org/获取详细的条目信息。

2.3.2PROBAST 在预测模型的系统评价中，为了评价其适用性及选择偏倚，38名相关专家通过Delphi法建立并通过试点完善了预测模型的偏倚风险评估工具(Prediction model risk of bias ASsessment Tool，PROBAST)[36]，它亦被用于开发、验证、更新或扩展预测模型的研究。PROBAST在4个维度(纳入人群、预测因子、结局和分析)和20个信号问题对预测模型进行审查，以促进对模型中偏倚风险的结构化判断，避免研究设计、实施或分析中的缺陷导致模型预测性能不佳[37]。最新版本的PROBAST清单、文档和示例可以从www.probast.org下载。

3 ICU谵妄风险预测模型

利用风险预测模型识别ICU谵妄高危患者具有重要的临床意义[32, 34]，它可将谵妄的识别率提高到64%[38]。目前国内外已有多种分层风险的预测模型用于评估院内患者谵妄发生的风险[39]，随着新兴信息技术的进步，数据的收集、分析能力日益提高，ICU谵妄风险预测模型亦随之产生由传统静态模型-传统动态模型-机器学习/深度学习模型的演变。

3.1以Logistic回归为基础构建的静态ICU谵妄风险预测模型 为了有效预测ICU谵妄的发生，荷兰学者van den Boogaard等[18]构建了ICU 患者谵妄预测模型(Prediction of delirium in icu patients，PRE-DELRIC)，该模型纳入了共10 种风险因素评分，根据logistics回归构建风险预测的评分标准计算风险值。据其进行风险值分组：0～20%为低度风险组；>20%～40%为中度风险组；>40%～60%为高度风险组；>60%为极高风险组。该预测模型的AUROC为0.87/0.86(内部验证)、0.85(外部验证)，预测效能良好。Hanison 等[40]曾验证并应用PRE-DELRIC对ICU 患者进行谵妄风险分级评估，并对中、高危人群进行针对性预防措施，有效使谵妄发生率减少了13%。Van等[18]对模型各预测因子的回归系数及模型截距进行重新校准后在外部验证人群中的AUROC为0.76，较原始模型略有下降。Ho等[41]在对PRE-DELIRIC诊断准确性的Meta分析中发现，其总敏感性为0.76，总特异性为0.66，总AUROC为0.78，提示PREDELIRIC对预测ICU谵妄风险有一定价值。国内李云等[42]在应用中文版PRE-DELRIC，测定其评价者间信度和预测效度较好，但仅在入科24 h、48 h及出科前3 h 3个时间段内评估了谵妄状态，影响判断谵妄发生率，同时也降低了模型的预测效能。因此PRE-DELRIC其在不同环境中的预测效果仍有待探讨。该模型亦存在谵妄评估结果的偏倚风险、某些候选因子缺失值较多均增加了模型的不稳定性，而且该模型不能反映患者健康状况的变化对谵妄的影响，且无法评估患者入住 24 h内的谵妄发生风险。为能在ICU患者入科时早期完成谵妄风险评估，Wassenaar 等[19]在7个国家共 2 914例ICU患者信息数据进行前瞻性分析，构建了早期谵妄风险预测模型(Early prediction model for delirium in icu patients，E-PRE-DELIRIC)，纳入了9 种风险因素，根据logistics回归构建公式计算风险值并分组为极低度、低度、中度和高度风险组。E-PRE-DELIRIC的鉴别效能良好，AUC为0.76，灵敏度和特异度为71%和69%。而且它根据患者入住ICU后首次谵妄发生时间分为四组：0～1d、2d、3～6d、>6d，AUC从0.71 增加到 0.81，显示模型的预测效能随时间推移明显改善。Green等[4]在研究中验证了E-PRE-DELIRIC模型对ICU患者发生谵妄的风险具有中度至良好的鉴别能力，它在入ICU后24 h计算的模型更准确，但在实践中亦具有一定的局限性。但有学者发现E-PRE-DELIRIC模型的预测效能低于PRE-DELIRIC模型，但采用两阶段法，即在入ICU时采用E-PRE-DELIRIC评估后，其中低谵妄风险患者在入ICU 24 h后应用PRE-DELIRIC对谵妄发生风险进行重新评估，结果表明，与单独使用模型相比，两阶段法使两种模型对于低谵妄发生风险患者的敏感性均有提升[43]。国内学者邓露茜等[44]在265例综合ICU患者中应用中文版PRE-DELRIC和E-PRE-DELIRIC，显示AUC分别为0.928(95% CI 0.891～0.965)和0.904(95%CI0.861～0.937)，有较好的辨别力和校验力，但局限性亦体现在无法动态评分，需要多中心大样本量的验证，提高其对ICU谵妄的预测效能。Chen等[20]沿袭PRE-DELRIC和E-PRE-DELIRIC开发了一种新型模型(简称兰州模型)，该模型同样依赖于刚入ICU的前24 h的一些特征构建了回归方程，纳入了11个风险因素，在其中进一步确定盐酸右美托咪定的使用对于预防ICU谵妄是有益的。它将风险得分划分为低风险组(灵敏度和特异度为75.6%和66.7%)；中风险组(灵敏度和特异度为45.0%和89.0%)；高风险组(灵敏度和特异度为30.5和98.2%)。该模型的AUC为0.78，鉴别效能良好。此外，也指出神经系统疾病患者谵妄发生率较高，应采取相应的预防措施。后来其他学者[4]也在研究中验证兰州模型对ICU患者发生谵妄的风险具有中度至良好的鉴别能力。但兰州模型对数据采集的要求较高，一定程度上限制了该模型的推广与传播。此外国内学者祝晓迎等[45]根据回顾PRE-DELRIC和E-PRE-DELIRIC中的风险因素及专业知识，筛选出3个独立风险因素包括尿素氮浓度升高、感染和意识障碍，构建了ICU谵妄风险预测模型。该模型经过内部验证并进行了风险分层，AUC为0.749，具有一定的区分能力，模型阈值取19.24%时，灵敏度和特异度组合最佳，但不足之处在于特异度偏低影响了模型的预测效果，以及未进行外部检验。

3.2以Logistic回归为基础构建的动态ICU谵妄风险预测模型 研究[4]表明在外部验证上述模型的鉴别能力可以通过结合使用两阶段的预测使预测能力提高，即刚入ICU(<24 h)时处于低风险的患者在入住24 h后重新评估，谵妄风险可能发生变化。因此，预测模型对于变化是敏感的。随着时间的推移对ICU患者发生谵妄的风险进行准确量化可能是最有益的。由于谵妄是由易感因素和诱发因素的复杂相互作用造成的，现有的预测模型大多集中于前者[39-44]。而在整个ICU管理过程中，随时可能会引入或改善诱发因素，因此，动态计算的模型更有可能准确反映ICU患者在某一特定时间的谵妄风险。2016年，荷兰学者DE Wit HA等[21]建立了针对老年患者自动化病房独立谵妄风险预测模型，所有的风险因素均单独通过电子病历获得，包括药物治疗和生化指标，通过应用CDSS系统优化医生开展预防性治疗。DE Wit HA等[21]依据Logistic回归建立了药物预测模型和完整预测模型。其优势在于能整合电子病历和计算机医嘱。ICU谵妄风险动态模型可以全天候监控，并将不同的算法类型如风险预测模型和临床管理表整合起来，当患者有谵妄危险倾向时，自动通过CDSS提醒医护预防谵妄，实现动态评估。Marra等[46]建立了一个动态模型来预测ICU患者第二天谵妄、昏迷、死亡或ICU出院的风险，该预测模型对次日谵妄的阴性预测值高(0.874)，阳性预测值低(0.548)，敏感性低(0.597)。因此该模型的功能主要是排除谵妄的风险，临床应用上具有一定的局限性；Moon等[22]从电子病历中提取准确信息使谵妄风险评分自动化计算，即从ICU患者的EHR系统中提取4211项数据，采用CAM-ICU进行谵妄测量。选择潜在的预测因子如建立Logistic回归模型，筛选后的11项风险因素根据Logistics回归建立谵妄风险评分算法，构建了Auto-DelRAS。Auto-DelRAS风险评估结果在Kardex屏幕上显示为高风险(P≥0.475)/中风险(0.1678 ≤P< 0.4757)/低风险(P< 0.1678)。临床应用Auto-DelRAS3个月后的风险评估结果显示，Youden指数较高。临床应用1年后分析预测效度，其敏感性和特异性为0.88和0.72，阳性预测值和阴性预测值为0.53和0.94，Youden指数为0.59。因此将Auto-DelRAS集成到EHR系统中，不仅能够实现动态评估提高预测价值，而且有利于护士与医疗专业人员进行沟通，及早干预，提高护理质量。该模型同样存在缺陷：剔除了与ICU患者病情严重程度相关的变量；在意识评分中，药物或神经系统问题引起的镇静可能会产生偏倚；Auto-DelRAS每天午夜零时更新。然而ICU患者病情变化较快，未来可增加更新频度以便准确实时反映患者的状态；未来可以多中心大样本验证Auto-DelRAS。Fan等[23]同样依据Logistic回归方法构建了动态评估ICU谵妄水平的DYNAMIC-ICU预测系统，它根据各预测因子的优势比，将得分分配给各预测因子，创建一个基于总分和自展的内部验证的预测规则。DYNAMIC-ICU总分0～33分，分为低危组(0～9分)、中危组(10～17分)、高危组(18～33分)。DYNAMIC-ICU在推导组和验证组中的C统计量分别为0.907和0.900，预测效能较好。

3.3大数据背景下以机器学习为基础构建的ICU谵妄风险预测模型 传统的统计方法常出现过拟合、精度低、效率低等不足，而机器语言能够有效的解决这一点，它借助其强大的数据挖掘和建模能力，有效地利用医院的数据来建立模型[47-48]，这是人工智能和医疗领域的交叉实践。Corradi1等[49]通过CAM量表筛查了64 038例住院患者的电子健康记录，并基于随机森林算法构建和验证了谵妄风险预测模型。随机森林算法采集了住院患者的人口学资料、合并症、药物、医疗/护理和生理测量值等数据集，并随机分割80%/20%分别用于构建和验证预测模型，该预测模型的ROC曲线下面积为0.909，其中针对13 676例ICU患者(占17.5%)构建的谵妄风险预测模型ROC曲线下的面积为0.930，外部验证后曲线下的面积ROC为0.826。在该预测模型中，意识水平、生命体征变化、重症监护、机械通气以及年龄、是否痴呆、合并症和多药治疗是排名最高的变量。在ICU患者人群中，其重要变量以急性生理变化为主，尤其是意识水平，而年龄、痴呆、合并症等诱发因素在重症监护外谵妄的预测中更为突出。机器学习方法显示了高度的准确性，并有潜力为那些有发生谵妄风险的患者提供早期干预的临床有用的预测模型。

4 小结

目前，国内外构建了诸多ICU谵妄风险预测模型，为尽早干预提供了科学证据，有利于医护人员早期识别、筛查ICU谵妄高危人群。但是在临床应用中仍需注意以下事项：需提高预测模型的实用性和适用性：目前许多模型在临床上没有被广泛应用，主要原因在于缺乏一个特定的临床决策过程，即模型的应用场景、使用模型的优势劣势分析和临床实践的可行性；在临床实践中应谨慎选择预测模型：ICU医生和护士可在结合临床实际，谨慎选择已有的预测模型用于临床实践，也可通过开展大样本、高质量的前瞻性队列研究构建一个本土化模型。而且，即便是已经被良好验证，由于ICU谵妄的风险因素、未测量的风险因素、治疗措施及医疗背景等随时间会发生变化，预测模型的性能亦因此下降。因此在临床应用中应结合实际情况谨慎选择；需关注新型药物在ICU谵妄预防与治疗中的作用：随着ICU中早期目标导向性镇静(Early goal-directed sedation)策略和eCASH(early comfort using analgesia,minimal sedatives and maximal humane care)概念的发展，新型镇痛镇静药物如盐酸右美托咪定，在影响ICU患者谵妄发生的同时，也可改变现有模型的预测效能。因此，在合理运用预测模型的同时，也应对预测模型进行重新校准与更新，使模型及模型中的预测因子更加契合当下的医学背景及临床特征；需开发相对应的的谵妄风险分层干预措施：今后应针对不同层次的谵妄发生风险，制定针对性的分层干预措施，将ICU患者的谵妄预防落到实处；需关注入ICU<24h的患者谵妄风险：目前绝大部分模型将入ICU<24 h的患者作为研究的排除标准，但在临床工作中，ICU医生和护士并不能精准预测患者在ICU内的停留时间，而使用现有谵妄模型存在时效性较差。而且对于入ICU<24 h的患者来说，其预测性能与入ICU>24 h的患者相比是否存在差异也值得进一步探讨；需提高ICU谵妄预测模型的现实可及性：研究者在注重模型预测效能的基础上，还应积极关注模型的可操作性、便利程度以及对评估者工作负担的影响。可通过研制界面友好、自动化的风险预测电子模块或信息平台，使预测精准程度提高的同时提升临床医务工作者风险预测工具使用的依从性，降低工作量，提高工作效率；最后，需借助大数据打开“黑箱”：由于谵妄的病理生理机制尚未完全清楚，因此现有的风险预测因子均具有局限性，但随着数据挖掘技术的进步，ICU谵妄风险预测模型有望突破现有的“桎梏”，采用更大量丰富的数据，更精确的算法和模型，以更精准的动态模型结果服务于ICU医生、护士、患者，也是ICU谵妄风险预测模型未来研究的重点和热点。