原发性醛固酮增多症临床诊断研究的最新进展

郑刚

300250 天津市第三中心医院分院心内科

原发性醛固酮增多症(primary aldosteronism，PA)是指肾上腺皮质分泌过多醛固酮，导致潴钠排钾、血容量增多、肾素血管紧张素系统活性受抑制，临床表现为高血压和(或)低血钾的临床综合征[1]。作为继发性高血压的常见病因之一，PA在高血压人群中的发病率较高。PA不仅可导致左心室肥厚、QT间期延长等病变，而且较原发性高血压更容易发生脑梗死、心肌梗死和心房颤动，因此，对PA的早期诊断十分重要[2]。双侧肾上腺增生是临床最常见的PA类型，占PA患者的65%；而单侧醛固酮增多常见于醛固酮瘤(aldosterone-producing adenoma，APA)和原发性单侧肾上腺增生，分别占PA患者的30%和3%[3]。本文综合近年发表的最新研究，对PA诊断方法进展进行系统回顾。

1 筛查

高血压伴低血钾是PA的典型症状，是否可以针对这部分人群进行筛查呢？研究表明，仅有9%～37%的PA患者存在低钾血症，而仅对高血压伴低血钾人群进行筛查会漏诊大量PA患者。有关PA筛查的专家共识中推荐对以下人群进行筛查：(1)持续性血压>160/100 mmHg或药物难治性高血压(联合使用3种降压药物，其中包括利尿剂，血压>140/90 mmHg；联合使用4种及以上降压药物，血压<140/90 mmHg)；(2)高血压合并自发性或利尿剂所致低钾血症；(3)高血压合并肾上腺意外瘤；(4)早发性高血压家族史或早发(<40岁)脑血管意外家族史的高血压患者；(5)所有PA患者中患有高血压的一级亲属都应被纳入筛查[4]。

高血压合并阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)患者应进行PA筛查。研究显示，OSA患者合并PA占79%[5]，血浆醛固酮浓度(plasma aldosterone concentration，PAC)升高，使机体内水和钠潴留引起呼吸道水肿。OSA患者采用PA手术或药物治疗可显著改善低氧血症和颈围。另有研究显示，OSA患者发生PA的危险增加2倍，可能由于低氧血症诱导血浆内皮素1水平增加，后者促进了醛固酮分泌。最近一项前瞻性PAPPHY研究提示，对于病因不明的心房颤动患者也应筛查PA，因为PA与心律失常相关[6]。总之，PA病史较长，最初患者的血压正常、血浆肾素水平正常，而后逐渐出现PA典型的血浆生化特征改变，直至发生2、3级和顽固性高血压。因此，对所有高血压患者均应筛查PA，特别是女性、年轻、高血压病程比较短的患者，这些患者一旦确诊PA，接受手术治疗后高血压可治愈。

Morimoto等开发了一种新的化学发光免疫分析方法，能在10 min内通过同时使用抗体固定的磁性粒子快速聚集和分散的全自动检测法来测定醛固酮和肾素浓度。研究人员对这种新开发的筛查方法进行了临床验证，结果显示，使用此方法可鉴别出125例PA患者和97例原发性高血压患者。

2 实验室检查

临床上采用血浆醛固酮/肾素活性比值(aldosterone/renin ratio，ARR)进行PA筛查，由于不同实验室检测ARR方法不同，国内外共识并未给出统一切点，常用切点多为20～40。但如下因素可影响ARR准确性：进行PA筛查时应尽量将血钾纠正到正常范围；维持正常钠盐摄入；停用对ARR影响较大的药物至少4周，包括醛固酮受体拮抗剂(安体舒通、依普利酮)、保钾利尿剂(阿米洛利、氨苯蝶啶)、排钾利尿剂(氢氯噻嗪、呋塞米)及甘草提炼物。血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、钙离子拮抗剂等药物可升高肾素活性，降低醛固酮水平，导致ARR假阴性，因此ARR阴性不能排除PA，需停用上述药物至少2周再次进行检测，可选择对肾素血管紧张素系统影响较小且可控制血压的药物，如维拉帕米缓释片、肼屈嗪、哌唑嗪、多沙唑嗪、特拉唑嗪，后三种为α受体阻滞剂，需注意直立性低血压[7]。

对于有严重高血压、药物抵抗性高血压或伴有脏器受损和既往有心血管事件的高血压患者，使用盐皮质激素受体拮抗剂(mineralcorticoid receptor antagonist，MRAs)可有效控制血压和纠正低血钾[8]。而上述难治性高血压患者PA发病率较高[9]，接受MRAs的高血压患者应通过ARR测定筛查PA[10-11]。现有研究显示，接受MRAs治疗的患者可通过ARR筛查[12]。但正在接受降压药物治疗的患者，除非PAC升高和肾素水平降低是由药物引起，顽固性高血压接受包括MRAs的降压药物治疗的患者若PAC>15 ng/dl可以诊断PA。

半乳糖凝集素3(galectin 3，Gal-3)是醛固酮诱导的心肌纤维化的关键介质。研究显示，与原发性高血压患者相比，PA患者血浆Gal-3浓度并不升高，并且其水平在肾上腺切除后并不降低。该结果不支持在PA患者中血浆Gal-3对心血管疾病风险增加的病理生理作用。血清可溶性肾素前体受体(serum soluble pro-renin receptor，SSPRR)水平是反映组织肾素血管紧张素醛固酮系统的一个标记物。Yamashita等[13]的研究显示，PA患者的SSPRR水平与靶器官受损相关，而PAC与靶器官受损无关，提示SSPRR水平是PA患者靶器官受损的一个标记物。

3 基因检测和其他

2011年，在一个有严重高血压并需行双侧肾上腺切除的APA亚型家庭基因序列检测中，发现了一个KCNJ5钾离子通道Kir3.4基因突变。这个发现提示，基因突变可能是PA的一个发病机制，不同的基因突变导致不同类型的PA[14]。因此，采用基因检测方法可诊断家族性醛固酮增多症Ⅰ型或Ⅲ型患者[15]。目前家族性醛固酮增多症基因检测的适应证如下：诊断为PA年龄小(年龄<30岁)、特别是PA或年轻(年龄<40岁)者有卒中病史，应考虑行肾上腺静脉采血(adrenal vein sampling，AVS)检查，对此类患者应除外单侧增生。

KCNJ5、CACNA1D、ATP1A1和ATP2B3发生突变常见于醛固酮瘤，特别是在亚洲人群[16]。在肾小管细胞培养的小细胞中出现CACNA1D基因突变对于发生双侧PA起到了非常重要的作用[17]。目前，对APA患者进行DNA基因检测是为了发现基因突变，而不同的基因突变导致不同类型的PA，有助于选择行AVS检测的患者[18]。更重要的是，细胞对G151R和L168R的遗传性有保护作用，这是两个最常见的KCNJ5基因突变。具有这种突变的APA细胞在体内接触到抗菌素时抑制醛固酮产生，因此可自动发现病变。MAPA研究提示，通过基因检测可对散发性PA进行基因分型，发现致病基因如KCNJ5、ATP1A1、ATP2B3和CACNA1D[19]。从而实现PA患者的精准治疗。

Holler等[20]采用机体类固醇谱和免疫组织化学方法对PA患者进行临床分型，发现液相色谱-串联质谱(liquid chromatography-tandem mass spectrometry，LC-MS/MS)方法可以识别单侧PA和双侧PA。按照LC-MS/MS方法可以将APA患者分成单侧APA和双侧APA。

4 影像学检查

AVS是临床诊断PA的金标准，可以定量反映受检者双侧肾上腺分泌醛固酮的情况[21]。而增强多排螺旋计算机断层扫描(MDCT)和非对比增强磁共振血管造影(MRA)可以较清晰地显示血管位置与形态，目前已应用于显示右肾上腺静脉的解剖位置。

4.1 增强MDCT

目前评价肾上腺疾病的首选影像方法是CT检查。因其空间分辨力高，指南建议采用MDCT薄层扫描及增强扫描并行三维重组成像作为确诊PA患者的初始检查，从而对病变进行鉴别诊断和侧别的定位。APA在MDCT影像上可表现为低密度小结节影(直径<2 cm)，但MDCT对直径<5 mm的结节敏感性较低。双侧肾上腺增生在MDCT影像上可见肾上腺呈双侧增生改变，亦可无明显异常变化，因此即使MDCT检查阴性，仍然不能除外单侧或双侧肾上腺增生及较小的APA。另外，MDCT难以判断肾上腺优势分泌侧。因此，MDCT对于右肾上腺静脉的显示一直是研究重点。

4.2 MRA

MRI最突出的优势是无辐射，同时MRA可使血流在无对比剂的情况下依然呈高信号，如临床常见的时间飞跃法MRA，除此之外还包括相位对比法MRA及平衡稳态自由进动序列。近年来后者受到了极大关注，其3个方向的空间编码梯度均进行了相位平衡，因此可对任意方向的血流成像，呈现相对高的亮血信号。

4.3 AVS

虽然AVS检查价格昂贵、技术复杂，还可导致0.7%肾上腺静脉破裂，但其是临床诊断PA的金标准。AVS对鉴别接受单纯肾上腺切除手术是非常重要的[22]。因此，对于PA诊断明确和影像检查阴性或占位性病变直径<1 cm者，临床指南要求术前必须行AVS检查，通过测定双侧肾上腺静脉醛固酮水平，鉴别是双侧还是单侧肾上腺病变。若为单侧肾上腺病变，治疗方案建议行单侧肾上腺切除术；如患者无法手术或为双侧肾上腺病变，则多采用药物如MRAs治疗。

根据肾上腺静脉采血专家共识，以下患者可不必行AVS检查：(1)年龄<40岁，肾上腺CT显示单侧腺瘤且对侧肾上腺正常的患者；(2)肾上腺手术高风险患者；(3)怀疑肾上腺皮质癌的患者；(4)已证实为家族性醛固酮增多症Ⅰ型或Ⅲ型的患者[23]。JPAS研究入选了2 599例PA患者，接受AVS检查的成功率为88%，分型结果显示双侧PA为主(占69%)。2004—2017年，AVS的手术数量、手术成功率和双侧PA分型成功率显著增加[24]。肾上腺CT和AVS通常用于PA患者的临床分型，但往往二者对PA患者的临床分型不一致。肾上腺CT显示为双侧PA的患者，经AVS检查可能证实为单侧PA。Aono等[25]对比了362例接受肾上腺CT和AVS检查的PA患者，发现肾上腺CT诊断为双侧PA的患者，符合AVS诊断仅占89%。肾上腺CT对双侧PA分型诊断与AVS的偏差率为39%。

4.4 正电子发射型计算机断层扫描(positron emission tomography，PET)

人体吸入显影剂11C-metomidate后，11C-metomidate分布在人体肾上腺皮质并与肾上腺合成酶相结合，采用PET检测可对肾上腺疾病进行诊断[33]。但与CYP11B1相比，CYP11B2对11C-metomidate选择性低，所以在进行促肾上腺皮质抑制试验前提前给药。此外，制作短效11C-metomidate显影剂需要特殊的回旋加速器，一般的医疗中心很难具备。因此，该项技术自提出7年以来，很少有研究发表[26]。如果该技术可以确诊大部分APA的话，这项技术可能保留，但目前研究太少。有一些小规模研究显示，采用化学激酶受体类型-4对APA进行分子成像，但结果不确定。在体外和动物实验中，高选择的F18-PET分子成像好，F18-PET分子分布在肾上腺皮质中，但目前尚无在人体中研究的报道[27]。

5 诊断

5.1 排除诊断

ARR作为PA筛查试验有一定假阳性，因此确诊PA还需进行其他诊断试验，避免假阳性。目前主要有4种确诊试验，包括口服高钠饮食、氟氢可的松抑制试验、生理盐水输注试验及卡托普利试验，各有其优缺点。

口服高钠饮食和氟氢可的松抑制试验均操作繁琐，前者对于严重高血压、肾功能不全、心功能不全等患者不宜进行，这两种试验在临床上均较少运用。生理盐水输注试验的敏感度和特异度分别可达到95.4%和93.9%，但由于血容量急剧增加，会诱发高血压危象及心功能衰竭，对于那些血压难以控制、心功能不全及严重低钾血症的患者不应进行此项检查。目前比较公认的标准为生理盐水输注试验后PAC>10 ng/dl，PA诊断明确，如PAC在5～10 ng/dl之间，必须根据患者的临床表现、实验室检查及影像学表现综合评价。研究显示，坐位生理盐水试验较卧位生理盐水试验诊断PA的敏感性更高，其诊断敏感度高达96%[28]。卡托普利试验是一项操作简单、安全性较高的确诊试验，对于存在心功能不全、严重低钾血症及难以控制的高血压的患者可进行此项检查，可降低试验风险。但此试验存在一定的假阴性，部分PA患者PAC可被抑制。

5.2 诊断

血浆肾素水平低或无法测到、PAC异常升高可诊断为PA。因此，可将ARR作为筛查PA的一个简单、方便的方法，但其因由血浆肾素和醛固酮两个因素决定而具有一定的局限性。如不同的PAC与肾素水平可计算出相同数值的ARR，但病理生理和临床意义相差甚远。而且，目前测定肾素的方法包括测定血浆肾素活性(plasma rennin activity，PRA)和直接肾素浓度(direct renin concentration，DRC)，但在低肾素水平情况下，测定值不准确。甚至在血浆PAC正常情况下，肾素水平低可增加ARR。Eugenio Russmann等[29]评价了采用PAC/PRA(ARR)和PAC/DRC(ARC)方法诊断PA的敏感性和特异性，发现在诊断PA时ARR的阈值为48.9(ng/dl)/(ng/ml/h)，敏感度为100%、特异度为93.6%；而ARC的阈值为2.3(ng/dl)/(μIU/ml)，敏感度为100%、特异度为90.9%；ARR和ARC相关性好(ρ=0.83，P<0.0001)，诊断符合率可达96.6%。另一项研究探讨了ARC诊断PA的准确性，结果发现，采用ARC诊断PA的敏感度为100%、特异度为89.6%[30]。Li等评价了ARC诊断PA患者的准确性和理想切点，结果显示PRA和DRC相关性好(r=0.88，P<0.001)，ARC诊断PA的理想切点为2.93(ng/dl)/(mU/L)，诊断PA的敏感度为80.33%，特异度为92.11%；ARR诊断PA的理想切点为25.28(ng/dl)/(ng/ml/h)，敏感度为76.92%，特异度为93.38%。

目前对于血浆肾素水平的测定，许多中心采用DRC代替PRA，对于PA患者DRC因其价廉、无放射性、检测速度快和自动化水平高、节省人力并可在室温条件下操作，更容易被接受。采用多变量技术和智能化管理可解决测定DRC时多种因素的干扰，可以达到精准诊断APA。另外一个优点是为可能为PA的患者提供了是否需要进一步技术检查的信息。

6 小结

对于所有高血压患者均应筛查PA，特别是年轻、伴有低血钾、OSA和难治性高血压的患者。ARR的高醛固酮血症和低肾素水平是目前筛查PA的常用方法，但受多种因素影响，特别是正在使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂的高血压患者应暂停使用，可选择影响小的降压药物。目前研究提示，坐位生理盐水试验较卧位生理盐水试验诊断PA的敏感性更高，其诊断敏感度高达96%。ARC诊断PA的敏感度为100%、特异度为89.6%。术前需要鉴别是否为单侧病变时应行AVS检查。未来应解决的问题包括中国的高血压人群在普遍摄入高盐量的情况下是否适合做高钠试验？梅奥诊所口服钠负荷试验是用12.8 g氯化钠，那么中国选择什么标准？老年患者自发低钾血症、高血压并发症、心血管风险高的患者是否有高钠试验、输注盐水的禁忌证？血浆醛固酮水平、肾素活性和直接肾素浓度测定的标准如何？值得我们进一步深入地研究和探索。

利益冲突：无