胱抑素C与CKD-EPI 2012在老年高血压肾损伤患者中的研究进展

占小锋 汪妍 张长磊 王秋燕 郭艺芳

063210 唐山，华北理工大学研究生学院(占小锋)；050051 石家庄，河北省人民医院老年心内科(占小锋、汪妍、王秋燕、郭艺芳)；050051 石家庄，河北医科大学研究生学院(张长磊)

在我国，≥65岁的老年人高血压的患病率接近50%，且多伴有靶器官损伤，其中肾脏是我国高血压患者主要靶器官损害之一[1]。高血压导致的肾损伤是由于长期血压升高(≥140/90 mmHg)作用于肾脏所引起的结构和功能损害，起初并无特异表现，随病情进展可逐渐出现血清肌酐(serum creatinine，Scr)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、微量白蛋白尿(microalbuminuria，MA)和蛋白尿等异常，若进展为慢性肾衰竭将严重影响患者预后。老年高血压患者肾损伤隐匿而漫长，若能尽早准确地发现并评估肾脏功能，进行有效地干预与治疗，可明显降低不良事件的发生率。为此，需要找到更适合于老年人群的肾损伤标记物及肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)估算公式，以便在临床上更早地判断老年高血压肾损伤程度。近年研究发现，胱抑素C(cystatin C，CysC)是肾损伤的有效预测因子，并且美国慢性肾脏病流行病学合作组(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration，CKD-EPI)推荐的基于CysC研发的CKD-EPI 2012估算公式在评价老年人肾脏功能时也有良好表现。因此，为探讨CysC与CKD-EPI 2012公式在老年高血压肾损伤患者中的诊断价值，本文就目前相关的研究进展做一综述，以期为老年高血压肾损伤患者的诊疗提供新的参考与思路。

1 老年高血压肾损伤

1.1 老年高血压肾损伤的定义及特征

老年高血压在临床表现方面与非老年人不同，多表现为收缩压升高、脉压增大、血压波动大、昼夜节律异常，且常与多种疾病并存[1]。有研究指出，脉压增大和昼夜节律异常与心脑肾等靶器官的损害程度明显相关。据我国调查数据显示，高龄高血压患者伴肾功能不全的检出率为19.9%[2]，其中单一因高血压导致的肾脏病变虽无具体数据，但这部分人群也不可忽视。因为多数老年高血压患者病史较长，伴随的肾损伤进展隐匿缓慢，早期往往无明显临床症状，病情容易被忽视。且部分患者对高血压导致的靶器官损伤认知不足，仅将血压控制达标作为唯一目标。那些平日自觉血压控制尚可且常规检查结果无明显异常的老年患者，容易忽视定期就诊与复查，疏于对高血压导致肾损伤的评估与检测。久而久之，当出现常规检查结果异常时，如Scr和BUN水平明显上升及尿蛋白阳性时，常提示患者可能已经存在相当严重的肾脏病变。

1.2 老年高血压肾损伤的病理变化

老年高血压患者由于自身的特殊性，年龄和高血压双重因素对肾脏功能产生影响。在健康老年人中，肾脏本身也会随着年龄的增长出现衰老的表现。年龄增长对肾脏的影响以肾脏硬化和体积改变为主，其中肾脏硬化表现为肾动脉硬化、肾小球硬化、肾小管萎缩和间质纤维化等[3]。而肾脏体积的改变在老年人群中尤为明显，研究发现肾脏体积在50岁之前相对稳定，在此之后便开始下降[4]。这些是随着年龄增长而出现的病理改变，并不会直接影响肾脏生理功能。而传统高血压肾损伤的累及部位主要也是肾小球，表现为入球小动脉玻璃样变、小叶间动脉增厚及肾小球节段性硬化等[5]。研究表明，5～10年病程的高血压患者的肾脏即可能出现病理性变化[6]。由于老年高血压患者多数病史较长，并且年龄与高血压的作用均可引起肾脏相似的病理改变，单纯老年高血压肾损害的病理表现往往缺少特征性改变。但老年高血压患者的肾脏血管基础往往较差，受血压变化的影响也较大，导致肾小球在反复高灌注与低灌注交替的状态下，进一步加重对肾脏的损伤[7]。

2 肾损伤标记物

2.1 常规肾损伤标记物

2.1.1 Scr Scr是一种氨基酸化合物，体内大部分Scr是肌肉的代谢产物，少部分是通过食物获取，内生Scr主要受机体肌肉含量的影响。正常成人的内生Scr基本恒定，并以相对的速率释放到血浆中，由肾小球自由滤过，不被肾脏重新吸收或代谢。因此，Scr水平的变化可直观粗略地反映患者的肾脏功能，且Scr的化学测定方法较为简便，适用于临床上对肾脏功能的初步估算。但有研究表明，Scr水平会随着年龄增加逐渐升高，特别是在60岁以后Scr升高的阳性率显著增加，且男性比女性更为明显。不仅如此，已有研究明确指出Scr容易受多种因素影响。而老年人多伴有肌肉容量下降及营养失衡等问题，Scr的测定结果可能存在偏差，从而影响临床诊疗过程。

2.1.2 BUN BUN是一种水溶性蛋白质代谢产物，主要来源于膳食蛋白和组织蛋白的分解，可在肾小球自由过滤并被肾小管重吸收。BUN的排泄主要由肾小球滤过和肾小管重吸收功能所决定。当BUN表达水平升高，可能意味着肾小球的滤过能力下降或肾小管尿液的重吸收能力降低，但只有GFR下降较为明显时BUN水平才会显著升高。且BUN表达水平容易受蛋白质摄入量、消化道出血、代谢状态、脱水或服用糖皮质激素类药物等其他肾外因素的影响[8]。因此，BUN对肾脏损害的反映存在一定的局限性，其表达水平可能受到多方面因素影响，在病情较为复杂多变的老年人群中并不适用。

2.1.3 MA与蛋白尿 白蛋白一般不易通过正常肾小球的电荷屏障和孔径屏障。但在一些病理状态下，如肾脏屏障功能损伤时可出现白蛋白的外漏，临床则表现为MA，甚至是蛋白尿。高血压导致的肾损伤早期病变可表现为MA。Mulè等[9]曾纳入328例未规律服用降压药的血压轻度偏高的受试者进行研究，发现24 h血压平均值与MA密切相关。且国内也有研究表明，日常血压水平与MA也具有明显的相关性。但是，随机尿检测结果影响因素复杂，如尿液浓缩程度、运动、发热、高蛋白饮食等；而尿常规检测的蛋白尿仅为定性检测，老年患者存在无症状性尿路感染的情况下，也可能出现尿蛋白阳性。同时，由于24 h尿液留取操作繁琐耗时较多，测量准确性难以保障，老年患者配合度较差，故临床诊断运用性不佳。

2.2 CysC

老年高血压患者病情复杂，常合并多种基础疾病，多种因素相互影响作用。以至于运用传统指标评价老年单纯高血压患者长期(≥3个月)肾脏功能损伤时特异性及敏感性均不佳。特别是在肾损伤早期，常规化验指标未出现明显异常时，要准确地评价患者的肾脏功能实属不易。为此，近年来诸多学者都在寻找更为理想的新型肾损伤标记物，其中CysC便是众多标记物中研究较多且较为理想的标记物之一。

CysC是半胱氨酸蛋白酶的抑制剂，人体内几乎所有有核细胞均可合成和分泌，分泌量较恒定且无组织特异性，其中以脑脊液含量最高，尿液中含量最低。体内具有活性的CysC由122个氨基酸残基组成，相对分子质量为1.3 kD，能自由通过肾小球滤过[10]。肾脏代谢是CysC的唯一清除途径，其可在近曲小管被完全重吸收，重吸收后完全分解代谢，既无肾小管分泌，也不进入血液循环，仅在尿液中微量排出[11]。所以在正常情况下，人体血清中的CysC含量主要由GFR决定[12]，受性别、年龄、肌肉含量等因素的影响非常小，可较为理想地反映肾小球滤过率。在关于肾损伤标志物的探讨中，多项研究比较了CysC和常规肾功能指标在诊断肾功能不全时的差异，结果表明在轻度肾功能异常时CysC即出现变化，其敏感性更高、特异性更强，且随着病情的加重而逐渐升高，反映GFR的水平明显优于Scr和其他肾损伤标记物[13]。

3 CysC与CKD-EPI 2012公式在老年高血压肾损伤中的运用

3.1 CysC与CKD-EPI 2012

目前，基于核素或菊粉等外源性物质检测的GFR是评价肾功能不全及进行肾功能分期的金标准，但由于其临床操作不便及检测成本较高，无法在临床中大范围应用。近几十年来，临床多用测定的Scr值及相关公式来估算GFR以明确肾脏功能情况，其中基于Scr的CKD-EPI 2009方程目前临床使用最为广泛。但由于Scr浓度受多种因素影响，特别是老年人常伴有营养不良、肌肉萎缩、生理机能下降和病理改变等，导致以Scr评估老年人肾功能的准确性下降，从而影响肾脏病变的诊断、治疗及预后。Liu等[14]研究认为，大多数基于Scr的估算公式并不能较为准确地估测出中国老年人的GFR。基于CysC的稳定性，慢性肾脏病评估和管理临床指南将CysC引入肾小球滤过率估算公式中，且CKD-EPI 在2012年推荐了新的估算方程：单纯基于CysC或CysC联合Scr的估算公式CKD-EPI 2012[15]。

3.2 CysC在老年人群肾损伤中的应用

虽然Scr是应用最广泛的肾脏功能标记物，但其水平变化较肾损伤变化有一定的滞后性[16]。而CysC产生速度恒定，仅由肾脏清除，受其他因素影响较小，可以更准确地反映GFR水平。基于以上特性，CysC被认为是评估老年人群肾损伤的可靠标记物。Khan等[17]研究了300例年龄≥65岁的慢性肾脏病患者，发现CysC与患者的体质指数和年龄无关，在评估患者的肾脏功能中CysC较Scr有着更好的表现。同样，Kawakami等[18]研究卧床老年患者的肌肉含量与GFR的关系发现，基于CysC的估算方程所得GFR结果并不受肌肉含量的影响，表明CysC在老年人肌肉含量下降时仍可较为准确地评估肾脏功能。此外，最新研究发现CysC不仅在评价老年人肾脏功能方面效果较好，同时在预测老年慢性肾脏病患者的死亡率方面也优于传统肾损伤标记物，CysC与死亡风险的相关性最高[19]。

3.3 CysC与CKD-EPI 2012在老年高血压肾损伤患者中的作用

目前用于临床和实验研究的常用公式有MDRD(Modification of Diet in Renal Disease)、CG(Cockcroft-Gault)、CKD-EPI 2009和CKD-EPI 2012等。需要指出的是，CG、MDRD与CKD-EPI 2009等估算公式，均是单纯以Scr为参考标记物对GFR进行估算，结果难免会受到肾脏滤过功能之外的因素影响。且上述GFR估算公式多是根据纳入的研究人群所推导出的方程式，而研究人群与临床应用人群间可能存在难以规避的差异性，单一的估算公式不可能在所有人群中都拥有同样较好的诊断效能。因此，基于老年人的特殊性，需要探究出更适合老年人群肾功能的估算公式。其中，Kilbride等[20]比较了老年人群通过不同方程(MDRD、CKD-EPI 2009、CKD-EPI 2012)估算的GFR与碘己醇清除所得GFR，发现CKD-EPI 2012估算方程的准确性好于MDRD和CKD-EPI 2009。Bevc等[21]进行的研究也得到了相同的结果，在老年慢性肾脏病患者中通过以CysC为基础的CKD-EPI 2012估算的GFR与51铬-乙二胺四乙酸(51Cr-ethylene diamine tetraacetic acid，51Cr-EDTA)清除率进行比较，发现CKD-EPI 2012估算的GFR与51Cr-EDTA的清除率无明显差异，提示CKD-EPI 2012拥有较高的正确率；同时还将MDRD、CG、CKD-EPI 2009、CKD-EPI 2012估算公式比较发现，对于老年人群而言，众多估算公式中基于CysC的CKD-EPI 2012具有较高的诊断效能。

综上可见，CysC与CKD-EPI 2012估算公式评估老年人群肾脏功能时均有不错表现。虽然少有研究将单纯高血压所导致的肾损伤患者作为研究对象，但上述多数研究中均有纳入高血压肾损伤患者，研究结果具有一定的指示意义。并且Ozer等[22]的研究表明，与其他传统标记物相比，在GFR轻度降低的原发性高血压患者中，CysC是预测肾脏功能最好的指标。此外，Wali等[23]与Gharishvandi等[24]的研究中也发现高血压患者肾功能损伤早期，体内CysC水平已明显升高，且敏感性及特异性明显高于Scr，表明CysC对早期高血压肾损伤的评价具有较好的性能。基于以上研究结果，可预测CysC与CKD-EPI 2012估算公式对老年高血压患者肾脏功能评估有着同样良好的诊断价值。

4 小结与展望

CysC作为新型肾损伤标记物之一，在肾脏功能评估方面有着诸多优势，尤其在老年人中是反映GFR的理想标记物。此外，基于CysC开发的CKD-EPI 2012估算公式，虽然尚未在老年高血压肾损伤患者中有大规模的研究与应用，但通过目前基于CysC与CKD-EPI 2012的相关研究结果，可预测其很有可能更早、更准确地发现老年高血压患者的肾损伤情况，借此为老年高血压肾脏功能的评估提供新的思路与前景。

利益冲突：无