儿童感染后闭塞性细支气管炎的研究进展

任丽芳， 赵慧敏， 鲁珊珊， 肖夏夏， 孙中厚

闭塞性细支气管炎(bronchiolitis obliterans，BO)是一种不可逆性及渐进性慢性阻塞性肺部疾病，以小呼吸道阻塞及进行性呼吸困难、肺功能异常为主要表现特点。主要可因感染、移植、自身免疫性疾病及吸入毒物等引起，儿童以腺病毒、麻疹病毒[1]及肺炎支原体[2]感染引起肺炎而导致的儿童感染后闭塞性细支气管炎(postinfection-bronchiolitis obliterans，PIBO)最为常见[3-5]。其临床表现以咳喘、呼吸困难及三凹征等为主，常被误诊为支气管哮喘、毛细支气管炎等其他呼吸系统疾病[6]。本文就儿童感染后致BO的诊断及最新治疗进展进行分析。

1 病因

BO中纤维化是由病原菌感染、排斥移植物抗宿主免疫反应(慢性排斥反应、骨髓移植相关)、自身免疫性疾(Stevens-Johnson综合征、风湿关节炎等)和各种化学物质误吸等多种损伤引起。

2 发病机制

目前BO的发病机制暂不明确，但病毒感染后的患儿肺内浸润细胞主要以CD3+和CD8+表型的T细胞为主，Koh等[7]也发现在2000～2001年麻疹暴发期间，有麻疹肺炎病史的BO患儿其CD8+T细胞的增加并伴有CD4/CD8比值下降。Hodge等[8]研究表明BO患儿的血液、支气管肺泡灌洗液及大小气道中有大量的CD8+T细胞，自然杀伤T细胞和自然杀伤细胞，并且在小气道中的比例明显高于大气道，这可能是BO患儿小气道病变的机制。由此可见，T细胞在儿童PIBO的病情发展中起着至关重要的作用。

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是血管修复的关键媒介，在气道炎症和气道重塑中都起着重要作用，陈永英等[9]研究提示，VEGF及γ干扰素可随肺功能下降而减少，而白细胞介素-4在肺功能越差时越多，因此考虑VEGF、白细胞介素-4、γ干扰素与病情进展程度相关。

血清人类软骨糖蛋白(YKL-40)在各种感染、炎症和(或)组织重塑中起着重要，感染后的氧化应激增加，而YKL-40是氧化剂诱导肺组织损伤的调节因子，血清浓度YKL-40被报道作为肺移植受者BO发展的预测生物标志物，Jang等[10]研究提示在首诊儿童感染性BO急性期患儿的血清YKL-40浓度明显升高，并且在BO患儿重感及急性支气管炎患儿的血清对比，BO重感患儿血清YKL-40含量明显高于急性支气管炎患儿的；血清YKL-40水平显著升高，并且在诊断PIBO之前与疾病严重程度呈正相关，因此推断测量血清YKL-40水平可能有助于减少感染性急性细支气管炎PIBO的恶化。

3 临床表现

确诊前，常有感染或者其他原因引起肺损伤的前驱史[1,3]。常以持续约6周或以上的咳喘、呼吸困难的临床症状为主，活动后加重，BO患儿较正常患儿更易出现反复的上呼吸道感染，而反复的上感又加重患儿的BO病情。重症患儿呈慢性持续性状态，偶出现呼吸衰竭；轻症患儿症状表现不明显，仅在呼吸道感染时出现咳喘[4]。体征上有呼吸增快[3]、三凹征、细湿啰音或哮鸣音[11]。

4 辅助检查

4.1 肺功能 BO初期为不可逆性的阻塞性通气功能障碍，典型表现为第一秒用力呼气量(forced expiratory volume in 1 s,FEV1)、FEV1/FVC(用力肺活量)、呼气流量峰值减小；用力呼气中期流量不成比例的减少，与严重的气道阻塞相一致，其阻塞主要影响小气道，呼吸系统顺应性减低，阻力增加[3，12-13],并且，随着病情进展，将会表现为限制性和(或)混合性通气功能障碍。Lee等[14]研究表明BO患儿的呼吸阻抗较哮喘患儿更高，因此可通过肺功能检测与哮喘患儿进行鉴别诊断，但仍不能排除PIBO患儿同时患支气管哮喘[2，15]。

4.2 血气分析 主要表现为低氧血症及二氧化碳潴留，李芹等[1]研究也表明，患儿在病情较重时，表现为二型呼吸衰竭，缓解后，氧分压会上升。因此，我们推断随着病情好转及病程延长，患儿肺组织损伤减轻。

4.3 影像学检查

4.3.1 肺部高分辨率CT(high-resolution computed tomography,HRCT) HRCT表现分为直接性征象与间接性征象,直接性征象主要为细小支气管管壁的增厚及管腔的阻塞,间接性征象包括马赛克灌注、气体潴留及大气道支气管扩张等。组织学研究表明，病变的肺表现低密度是由于肺泡过度通气发生完全或不完全的支气管阻塞，当支气管完全性阻塞，会引起侧支空气循环的“单向阀”机制，即气体只进不出[8]，肺泡过度充气，所以呈低密度肺组织；低氧血症可引起低氧性毛细血管收缩及相对性的肺组织内毛细血管数量减少[16]，血流重新分配，只供给更小的“健康”肺，影像学表现呈高密度肺组织，结合肺泡过度通气和缺氧血管收缩[17]两个机制，因此BO患儿的HRCT最主要表现为马赛克灌注征，也被认为是标志性特征。陈永英等[9]研究表明其研究的全部BO患儿，HRCT均可见马赛克灌注征。目前为止，HRCT对诊断BO比较明确、可靠，但在CT检查确诊BO时，可能已经造成了不可逆性的肺损伤，如果能更早的预测儿童呼吸道感染后是否会进展为BO，就可提前预防，HRCT暂不能起到这个作用[18]。

4.3.2 气道三维重建 近年来，有研究表示气道三维重建在诊断PIBO时较HRCT具有更高的准确度、特异度及灵敏度[19]。

4.4 病理学改变 肺组织属于实体组织，BO被分为两种不同类型的细支气管损伤，包括支气管周围纤维化的收缩型和炎症性肉芽组织引起气道阻塞的增殖型,但PIBO肺组织的病变呈斑片样分布,采样时可出现误差，同时风险较大，临床应用受限[18]。

5 诊断

目前诊断标准总结为：(1)前驱史：急性感染或肺损伤。(2)临床表现：>6周的对支气管舒张剂反应不敏感的反复持续性咳喘、呼吸急促、呼吸困难，肺部听诊可闻及明显的哮鸣音或湿啰音。(3)辅助检查：HRCT表现为管腔阻塞、管壁炎症及小气道病变、支气管扩张和气体潴留；肺功能存在明显的通气功能障碍；血气分析表现为低氧血症或二型呼吸衰竭。(4)排除其他阻塞性肺部疾病，如支气管哮喘、肺结核、上呼吸道感染、免疫缺陷等[2-3，20]。

6 治疗

对于PIBO，目前的大部分治疗方案来自于对移植后BO综合征患者的研究[21]，Yomota等[22]回顾性分析，也证实了BOS及PIBO的治疗方案无明显差异。

6.1 糖皮质激素类药物(glucocorticoid,GC) GC是治疗BO的首选药物，长期全身性使用GC虽不能逆转纤维化所致的气道阻塞，但可缓解支气管周围炎症及减轻管腔阻塞，减少肺组织纤维化[23]，改善小气道功能，提高氧饱和度，缓解肺功能恶化[24]，在疾病初期，越早使用GC将取得更好的疗效[23]。

GC靶向通过与糖皮质激素受体(glucocorticoid receptors,GCR)结合，到达细胞核中募集组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase 2,HDAC2),从而关闭炎症基因，而起到抗炎作用，HDAC2在BO患者小气道上皮内细胞、促炎淋巴细胞亚群中的表达明显降低，也可以减少白细胞介素-8的分泌[8]，也有研究表明，当小气道的GCR及HDAC2缺失时，小气道的促炎表现的更明显[25]，由此可见GC对于BO的治疗明显有效。

通常认为病重及早期的PIBO患儿以全身性GC治疗为主，Tanou及Even-Or等[24，26]研究表明，对于重症患儿而言，早期给予大剂量甲强龙30 mg/(kg·d)冲击治疗，连用3 d，能明显缓解症状及疾病进程，也可加用雾化吸入(通常选用布地奈德)辅助维持治疗；而轻症、病情相对稳定患儿，可仅使用GC药物雾化吸入，或长期雾化吸入维持治疗，Zhang等[27]研究表明，给予1年以上的雾化治疗，患儿CT、肺功能及临床表现可见明显改善。

6.2 抗生素 大环内酯类抗生素(如阿奇霉素、红霉素等)有抗炎作用，长期使用小剂量阿奇霉素，对中性粒细胞[28]、巨噬细胞[29]、T淋巴细胞[30]都有免疫调节作用，并改善FEV1、降低中性粒细胞及白细胞介素-8水平，经治疗后，能够有效改善BO患儿的肺功能及低氧症状。并在肺移植后BO患者身上，联合GC同时使用时，可以更好的发挥其抗炎作用[26]，在Wang等[20]的研究中，长期给予阿奇霉素7.5 mg/kg，每周2次，并联合GC 1 mg/(kg·d)雾化吸入时，随访第7～31个月，超一半患儿的症状较前明显缓解。在丁淑玉等[31]的研究中，给予红霉素5 mg/(kg·d)，每日1～2次，联合GC雾化吸入治疗时，患儿症状明显缓解。但长期使用可能会引起耐药性[32]，因此，如何把握好大环内酯类药物的剂量、疗程，规避其不良反应是未来研究的前景。同时，PIBO患儿反复呼吸道感染时，可经验性加用其他抗生素抗感染治疗，如头孢类等。

6.3 白三烯受体拮抗剂 如孟鲁司特钠，可通过对炎症细胞的增殖和黏附，阻止肺组织纤维化和气道重塑。Chen等[33]研究表明白三烯受体拮抗剂与GC联合时，效果更佳。

6.4 对症治疗

6.4.1 氧疗及营养支持 对于重症患儿而言，需进行气管插管、呼吸机治疗，Li等[13]研究表明在急性期近一半患儿需机械通气，缓解期也有7%左右的患儿需吸氧；给予能量、补液等营养支持是维持患儿基础代谢主要方式。

6.4.2 肺部理疗 促进呼吸道分泌物吸收，减少痰量及其潴留，减轻细支气管阻塞；并辅助由过度充气引起的肺组织过张情况。

6.4.3 支气管舒张剂 BO为慢性不可逆性肺组织损伤，理论上而言，对支气管舒张剂反应不明显，但有研究指出，长效支气管扩张剂和GC协同使用时，增强GC抗炎的同时，也增强舒张剂的扩张作用[34]。

6.5 移植 对于少数病情较重(如药物不能缓解症状、氧合越来越低)的患儿，进行肺或者造血干细胞移植，可给予患儿更多生存机会[3-6]。

6.6 中医 传统的通经络及口服清肺平喘的中药制剂[35-36]缓解病情。