同型半胱氨酸在多囊卵巢综合征中的研究进展

于佳瑞，常惠，陈京京，李响，李芊，宫艺，吴效科＊

（1．黑龙江中医药大学，哈尔滨 150040；2．黑龙江中医药大学附属第一医院，哈尔滨 150040）

多囊卵巢综合征（PCOS）是最常见的内分泌和代谢紊乱之一，育龄妇女发病率为5%～15%［1］。PCOS患者具有显著且多样的生殖、代谢和心理特征，包括闭经或月经稀发、雄激素过多症、多囊卵巢形态、抑郁及焦虑情绪等［2］。病理生理学结果显示PCOS似乎是遗传易感性和环境因素的综合结果，但是确切的病因仍然未知。最近有证据表明同型半胱氨酸（Hcy）浓度升高与PCOS之间存在重要联系［3］。Hcy是在蛋氨酸循环期间形成的含硫氨基酸［4］。高同型半胱氨酸血症（HHcy）被定义为同型半胱氨酸水平＞12．14μmol／L［5］。Hcy浓度升高与PCOS的症状相关，而且HHcy是生殖功能障碍的危险因素［6］。本文综述近年Hcy与PCOS的相关研究，旨在为PCOS临床诊断和治疗提供新的依据和找到新的治疗靶点。

一、HHcy对PCOS的影响

1．HHcy与PCOS患者卵母细胞质量：卵泡液包括很多营养物质、酶和激素，在卵泡生长发育过程中，为卵母细胞提供了特殊的内分泌营养环境。卵泡液组成成分异常会影响卵母细胞的生长、发育、成熟。卵泡液的生化特征可能影响卵母细胞的质量，在受精和胚胎发育方面也发挥关键作用。Hcy可以通过主动运输通过细胞膜，卵泡液中超阈值的Hcy也会对卵母细胞产生细胞毒和基因毒作用，进而降低卵母细胞质量及发育潜能，影响胚胎种植和正常妊娠的维持［7］。有研究发现PCOS患者卵泡液中Hcy水平显著高于非PCOS患者［8］。PCOS患者血浆和卵泡液高浓度Hcy可能是导致种植率降低、流产率升高的重要因素之一。接受辅助生殖技术治疗的PCOS患者的卵母细胞和胚胎质量与卵泡液中Hcy水平有关。PCOS患者的平均获卵数显著高于非PCOS患者（P＜0．003），但非PCOS患者的临床妊娠率（50%）显著高于PCOS患者（33%）［9］。此 外，安 萍 等［10］发 现 PCOS 患 者 不 同Hcy浓度组之间的卵母细胞质量及胚胎参数存在显著差异。同时，高浓度Hcy卵泡液的卵母细胞受精率显著低于低浓度组，说明卵泡液中Hcy水平与卵母细胞及胚胎质量呈负相关，卵泡液Hcy浓度在卵母细胞发育和受精过程中发挥重要作用。在关于卵泡液Hcy与卵母细胞参数关系的研究中发现卵泡液Hcy水平与卵泡直径存在显著相关性。然而目前没有研究表明适宜卵泡液的Hcy水平范围区间。Hcy水平增高会影响排卵周期，导致稀发排卵，而HHcy可能由叶酸、维生素B6和维生素B12的营养缺乏引起，故B族维生素的摄入可以通过降低Hcy水平改善排卵功能和生育能力［11］。

2．HHcy与PCOS患者高雄激素血症（HA）：HA是PCOS的典型表现，也是导致PCOS患者代谢紊乱和肝脏脂肪变性的重要原因之一。血清总睾酮水平升高是PCOS患者HHcy的主要因素。HA与HHcy均可导致PCOS患者远期心血管的风险增加［5］。然而Hcy水平与PCOS的生化特征如雄激素水平、胰岛素抵抗之间的关系仍不明确。Meng等［12］发现PCOS患者HHcy与肥胖程度、胰岛素抵抗或雄激素水平无关，二甲双胍治疗不能降低PCOS患者的Hcy水平。HA和HHcy可能会破坏PCOS患者体内脂质平衡。Mondal等［13］通过HHcy实验大鼠模型验证HA和Hcy对体内脂质平衡途径PCSK9／LDLR的影响，实验发现Hcy与睾酮一起产生累积效应，共同促进PCSK9的表达并降低LDLR水平，促成了血脂异常的状态。在Hcy和雄激素的综合影响下，HA表现显著。HHcy可以直接调节脂质代谢诱导血脂异常，还可以促进HA，从而放大HHcy在血脂异常中的作用。HA是PCOS心血管疾病的独立影响因素，合并HHcy会进一步加重心血管疾病的患病风险［13］。因此，HA和／或HHcy的预防和治疗可以降低PCOS女性患心血管疾病的风险。

3．HHcy与PCOS患者胰岛素抵抗（IR）：IR是PCOS的主要特征。IR与2型糖尿病（T2DM）和心血管疾病的发病率、死亡率增加相关，IR也是肥胖的独立影响因素。Hcy水平是PCOS患者IR的影响因素之一，二者之间相互作用，IR使PCOS患者中Hcy浓度升高诱发HHcy［14］。胰岛素抑制肝胱硫醚β合成酶活性，增加血清Hcy。Hcy浓度因IR、血脂异常和血糖控制不良而升高［15］。HHcy加重IR程度，尤其是在高血压合并HHcy的患者中，增加了他们患心血管疾病及中风的风险［16］。HHcy与IR能增加氧化应激反应导致内皮功能障碍，引发高血压和动脉粥样硬化慢性低度炎症，是PCOS患者IR的发病机制之一。PCOS患者中，Hcy水平升高的患者外周血中CD14＋＋CD16＋炎性单核细胞数量增加，说明PCOS患者的HHcy和IR相关［17］。尽管PCOS患者存在高雄激素血症和IR，但是青春期PCOS患者没有发现血管结构和功能的恶化。二甲双胍治疗可改善激素、代谢、炎症和血压，保护PCOS患者不发生血管改变，从而延缓疾病的进展［18］。还有部分研究显示PCOS患者Hcy水平与IR、肥胖程度或雄激素水平无关，二甲双胍治疗并不能降低PCOS患者的Hcy水平，尤其是BMI＞25kg／m2的女 性［12，19］。大 部 分 研 究 显示PCOS患者的Hcy水平较高，但并未阐明Hcy水平升高与PCOS妇女生化特征之间的关系，这将限制Hcy水平在PCOS诊断和治疗中的应用。

二、HHcy对PCOS并发症的影响

1．HHcy与PCOS患者流产、复发性流产（RPL）：Hcy是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程的中间产物，可以导致血管损伤的含硫氨基酸，引发动脉粥样硬化以及血栓栓塞性疾病。（1）HHcy可诱导妊娠期妇女血管内皮细胞产生并激活促凝血因子，表现为多种促凝血、血栓素底蜕膜、胎盘绒毛血栓形成，导致胎盘梗死灶引发流产；（2）HHcy可能导致血管损害，影响子宫母胎界面的血流和血管完整性，进而影响子宫内膜容受性。此外，Hcy自身氧化作用以及参与脂质氧化的过程对胚胎产生直接毒性，也是增加PCOS患者早期妊娠丢失风险的重要原因［20］。研究也证实，妊娠丢失的妇女中Hcy水平显著高于正常妊娠妇女，在反复早期先兆流产的妇女中更为明显［21］。PCOS患者血浆Hcy水平较正常妊娠妇女显著升高［22］。遗传性血栓性缺损和总Hcy水平升高或这两种病理条件的结合是引发RPL的重要发病因素［23］。由此可见，Hcy水平与PCOS并发先兆流产密切相关，HHcy是RPL的独立高危因素。如果合并血黏度增高及血小板聚集增高，在临床上制定治疗方案时多建议给予抗栓治疗。Chakraborty等［24］用阿司匹林联合低分子肝素治疗191例HHcy、IR及肥胖的RPL再次妊娠的患者，结果显示流产率降低66．84%，其中HHcy患者获益最多。中西医结合在治疗PCOS患者先兆流产方面疗效显著，其改善妊娠结局的机制可能是通过调节Hcy浓度，进而缓解患者的血栓前状态来实现的［25］。此外，补充叶酸、维生素B6和B12以及低分子肝素在改善HHcy妇女妊娠结局中也具有一定作用［26］。临床上监测 Hcy对于高流产风险的PCOS妇女是必要的，但是还需进一步大样本的前瞻性研究来证实并评估补充维生素和／或抗凝治疗在预防HHcy妇女流产、RPL，进而改善其最终妊娠结局的有效性和安全性。

2．HHcy与PCOS患者心血管疾病（CVD）：PCOS患者远期患CVD的风险增加，然而，PCOS在CVD事件中的独立作用仍然未知［27］。Hcy水平增高是心、脑及外周血管病变的独立危险因素，也是一种潜在的CVD因素。Hcy是一种血管损伤性氨基酸，在分子水平上，能诱导炎性细胞因子表达增加，改变一氧化氮生物利用度，导致氧化应激、细胞凋亡激活和甲基化缺陷等细胞功能障碍。PCOS中氧化应激的调节可能解释其与CVD之间的关系［28］。Hcy的代谢产物可以与LDL－胆固醇结合产生泡沫细胞和动脉粥样硬化斑块。在还原的高半胱氨酸氧化过程中形成的自由基可能直接损伤内皮细胞。C反应蛋白、Hcy和炎性生物标志物均可诱导氧化应激（OS），参与血管炎症和冠状动脉疾病。C反应蛋白和Hcy这两种炎症生物标志物与PCOS组中的白细胞端粒长度（LTL）呈负相关，Hcy水平升高与动脉粥样硬化患者的LTL缩短有关［29－30］。HHcy与动脉粥样硬化、血栓栓塞性疾病以及高胰岛素血症的风险增加相关，HHcy诱导的IR可能是造成冠状动脉内皮损害的原因。因此，伴IR的PCOS患者并发CVD的风险更大。PCOS患者容易并发代谢综合征，例如碳水化合物代谢紊乱、肥胖、高血压和血脂异常，而这些又是CVD的危险因素。PCOS患者血清Hcy浓度增加，虽然作为PCOS的决定性因素仍有争议，但其对于诊断心脑血管疾病有较高的敏感性，通过监测Hcy水平治疗并预防PCOS患者CVD并发症有重要意义［31］。

3．HHcy与PCOS患者肥胖、糖尿病的影响：肥胖被认为是PCOS患者并发CVD的原因。腹部肥胖通过释放促炎细胞因子在IR中起重要作用［32］。PCOS患者与T2DM、肥胖、高血压、脂质障碍和动脉粥样硬化的高发病率和高死亡率相关［33］。Maleedhu等［34］研究发现平均血清Hcy水平在PCOS病例中显著增加，与正常组和对照组相比，在肥胖组中Hcy水平更高。Hcy与体重指数和腰围的增加成正比。Elci等［35］在比较肥胖和非肥胖PCOS心脏病风险标记物的临床试验中发现肥胖和非肥胖PCOS患者血Hcy、血管内皮生长因子（VEGF）等标记物水平显著升高，肥胖PCOS组较其他组升高更明显。毫无疑问，肥胖加重了大多数PCOS患者的临床、激素和代谢异常。伴血清Hcy水平较高的患者，代谢异常更为普遍。此外，高血糖本身促进PCOS患者中的活性氧（ROS）生成。当破坏性ROS失去生理抗氧化剂的浓度时，氧化应激就会发生，由此直接刺激雄激素过多症并引起广泛的细胞损伤、DNA损伤和／或细胞凋亡，PCOS妇女的总血清抗氧化水平受到损害，减少了身体对抗氧化环境的防御［28，33］。T2DM是一种氧化应激疾病，维生素B12和叶酸缺乏与糖尿病患者的氧化应激、Hcy的升高有关［36］。Hcy参与糖尿病的动脉粥样硬化过程。较高水平的Hcy会导致糖尿病相关的CVD、肾病和视网膜病，并对内皮有不利影响［37－38］。与非糖尿病患者相比，Hcy水平在T2DM患者中更高，而在T1DM中发现其升高或低于正常值［39］。通过饮食控制、运动和补充维生素B6、B12和叶酸来减轻体重，可以预防动脉粥样硬化并发症［17］。富含单不饱和脂肪、ω－3－多不饱和脂肪酸、复合碳水化合物和膳食纤维的地中海饮食也有降低Hcy水平的作用。

三、小结

总之，PCOS与高雄激素血症、胰岛素抵抗、肥胖、氧化应激、血脂异常等多种因素相关。这些因素受到Hcy水平的影响，可能导致PCOS患者远期并发症如不良妊娠结局、心血管疾病、妊娠糖尿病的发病风险增加。HHcy与胰岛素抵抗、高雄激素血症、肥胖的相关性，可能是PCOS患者并发心血管疾病、糖尿病的部分原因。卵泡液中的高Hcy水平及其干扰子宫内膜血流和血管完整性而损害着床，也是导致稀发排卵和先兆流产的原因之一。实际上，异常的Hcy状态不一定是由单一因素引起的，它通常是综合效应的结果，如年龄、性别、营养以及基因变异。需要进一步的研究来阐明Hcy在人类生殖中的作用及这些因素之间的相互作用机制，旨在更好地治疗PCOS，并预防短期和长期并发症。PCOS患者在常规治疗纠正其内分泌紊乱及促排卵治疗的同时，还应积极处理Hcy在内的代谢异常，以降低患者远期心血管疾病、代谢综合征等并发症发生率，提高患者的卵母细胞发育潜能、增加种植率，避免不良妊娠结局。