GnRH脉冲泵治疗难治性低促性腺激素性男性不育4例报道

侯开波，于月新，王喜良，张乾，李宏军

（1．北部战区总医院生殖医学中心，沈阳 110016；2．中国医学科学院 北京协和医院泌尿外科，北京 100730）

低促性腺激素性性腺功能减退（hypogonadotropic hypogonadism，HH）是由于下丘脑促性腺激素释放激素（Gonadotropin－releasing hormone，GnRH）或垂体促性腺激素分泌缺乏或减少所导致的一组疾病。HH患者性激素合成减少，青春期前发病的患儿表现为青春期延迟或缺失，成年发病的患者则表现为性腺功能减退和／或不育，精液常规检查提示非梗阻性无精子症或重度少精子症。本病发病率约为1～10／100 000活产婴儿［1］。HH治疗方案通常有3种：睾酮替代治疗，促性腺激素治疗和GnRH脉冲治疗［2］。每种疗法各有特点，根据患者不同的年龄阶段、不同治疗目的，可以选择不同的疗法。其中促性腺激素治疗和GnRH脉冲治疗可以诱导配子生成，实现生育愿望。两种疗法并存30余年，因为缺少大样本研究，国内外学者间就其疗效也未达成一致观点。本研究中4例男性HH不育患者，促性腺激素治疗后未成功诱导出精子，尝试应用GnRH脉冲治疗。

一、对象和方法

1．研究对象：2016～2018年于北部战区总医院生殖门诊就诊的4例患者，均因不育就诊，不育年限1～15年，年龄为31～40岁。经过系统检查（包括精液常规，性腺激素轴、甲状腺激素轴、肾上腺激素轴、生长激素等实验室检查，MRI、骨密度等影像学检查）确诊为HH。均经过双促性腺激素（HCG＋HMG）治疗7～18个月，未能诱导精子生成。经戈那瑞林兴奋试验证实患者垂体功能正常，为GnRH适应证，排除GnRH禁忌证。

2．脉冲治疗：所有患者脉冲治疗前1个月停止促性腺激素等可能干扰性激素水平的治疗，经洗脱后促性腺激素均降为显著低促性腺激素水平。微量脉冲输注泵（型号 LF－S－1－1）由上海微创生命医学科技有限公司提供，治疗药物为戈那瑞林（国药准字H10960064，安徽丰原药业），脉冲频率为每90min 1个脉冲，脉冲药物剂量为10μg。

3．观察指标及疗效判定：于脉冲治疗后1周、1个月、3个月、6个月随访患者血清促性腺激素和睾酮水平，并在患者出现精子时间节点增加睾丸体积测量和性腺激素水平测定。采用Prader睾丸体积测量计检查睾丸大小，再计算双侧睾丸总体积（total volume，TV）。精液常规检查参照世界卫生组织人类精液实验室检验及处理手册第5版，每月复查1次，记录患者治疗至精子生成的时间、精液参数和此时睾丸的体积及性激素水平。每月随访患者配偶是否妊娠，妊娠的标准是尿妊娠实验阳性。

本研究所选病例均为低促性腺激素性无精子症的不育患者，就诊的主要目的是生育与自己有血缘关系的子代，故治疗成功的效果主要体现在是否有精子生成或生成精子后妻子自然妊娠。

二、结果

1．治疗效果：4例患者经过GnRH脉冲治疗2～7个月，促性腺激素水平和睾酮均恢复至正常值；睾丸均有不同程度增大，精液量不同程度增高；均诱导出精子，其中1例患者（患者4）治疗2个月时出现隐匿精子，4个月时妻子自然妊娠，此时精子总数为42×106，前向运动精子（PR）占26．7%。4例患者治疗前和出现精子时各参数的变化如表1。

表1 4例低促性腺激素性不育患者GnRH脉冲泵治疗前后检测指标

2．生育结局：1例患者（患者4）配偶自然妊娠；1例患者（患者1）配偶经人工授精助孕成功妊娠；1例患者（患者2）仍在治疗，期待配偶自然妊娠；1例患者（患者3）因不育病史较长（15年）、妻子肥胖（BMI 27kg／m2）、年龄较大（41岁）等不利于生育因素而选择ICSI助孕，配偶尚未妊娠。

3．安全性：接受GnRH脉冲治疗的4例患者未见到显著副作用，均未因为副作用而终止治疗。其中1例并发脐周注射部位皮下结节，更换注射部位后好转。

三、讨论

HH治疗方法中GnRH脉冲泵治疗与传统的促性腺激素治疗均可促进性腺的发育、性激素合成以及配子的生成［2］，有助于患者夫妇自然妊娠或借助于辅助生殖技术生育与自己有血缘关系的子代。两种疗法并存30余年，二者疗效是否有差异，目前亦有不同观点，国外学者认为二者在改善睾丸容积、生精能力和妊娠率方面并无显著差异［3－4］，生成精子的有效率为60%～70%，治疗无效的患者可能直接选择供精助孕。而部分学者认为GnRH脉冲泵在诱导精子生成方面优于促性腺激素治疗［5－6］，更有利于刺激睾丸体积的增大，诱导精子生成需要的时间更短，精子生成率约90%，对于促性腺激素诱导精子失败的患者可以尝试GnRH脉冲泵治疗。促性腺激素疗法优势在于适用于各种原因的HH，并且经济、患者注射方便，无需日常护理，个人私密性好等，但是部分患者长期应用后可能导致对促性腺激素的抵抗，这种抵抗可能与体内产生中和性抗体有关；而脉冲治疗是通过微小泵脉冲式皮下注射GnRH，模拟下丘脑生理性GnRH释放，促进垂体GnRH脉冲式分泌，LH和FSH稳定在正常水平，并保持垂体对GnRH的敏感性；另外人类生精细胞可能存在GnRH受体，GnRH可能直接刺激睾丸精子的生成和成熟。GnRH脉冲泵治疗虽然更符合生理性促性腺激素分泌，疗效较好，但只适用于垂体功能正常的患者；费用比较昂贵；可能不同程度影响患者劳动、体育活动等，日常护理需要医务人员辅导；再者日常佩戴脉冲容易受到周围同事的“关注”，私密性较差。部分低促性腺激素患者携带KAL1基因突变，由于该突变破坏了GnRH信号转导通路，这部分患者对GnRH治疗不敏感［7］。

本研究选择的4例促性腺激素治疗未能成功诱导出精子的患者，均为先天性低促性腺激素性性腺功能减退，均有较强烈的GnRH脉冲治疗意愿，治疗半年内均有少量精子生成，甚至自然妊娠。治疗获得成功的主要理由和体会在于，我们预先经过垂体兴奋试验证实了患者的垂体功能正常。虽然本研究中妊娠病例的精子总数较少，降低了每个周期自然妊娠率，但其配偶年龄较小，排卵、输卵管等生育能力评估较好，可以弥补男性精子总数较少的缺陷，没有影响临床自然妊娠的结局，这也与国内王海等［8］报道的在精子浓度极低的情况下，2例特发性HH患者获得配偶自然妊娠的结果一致。国外学者也报道了部分低促性腺激素病例治疗后于中度少精子时自然妊娠［9］。对于急于妊娠的病例，虽然精液参数没有达到正常范围，仍可以选择采用如人工授精等简单的助孕技术［10］，缩短期待妊娠时间，并且减少了经济费用和患者配偶的痛苦。本研究中诱导精子生成需要的时间比国外学者报道的时间（中位时间7．1个月）短［5，9］，可能是由于前期的促性腺激素治疗促进了睾丸体积的增大，有利于以后精子的生成。由本研究中的病例及国内外其他临床资料可见，脉冲治疗作用原理更接近于人体生理，可以作为促性腺激素诱导精子生成失败后的补充疗法；虽然4例患者诱导后均为重度少精子症，临床上仍可以给予配偶生育力评估较好的患者自然生育的机会。低促性腺激素性不育临床发病率较低，脉冲治疗是否在诱导精子生成方面的疗效优于促性腺激素治疗，以及其治疗的时机、疗程、剂量、疗效和并发症等，仍需要多中心、大样本数据进一步论证。