病毒感染与男性不育关系的研究进展

邵帅，丁涛，江梅

（湖北省荆门市第二人民医院生殖医学中心，荆门 448000）

据世界卫生组织（WHO）规定夫妻双方同居1年没有采取避孕措施且性生活正常没有怀孕的称为不育症，不育症影响着全球大约1／6的夫妇，而受影响的夫妻中大约一半无法生育［1－2］。不育也影响着全球约7%的男性，单纯男性因素在不育因素中占20%～30%，而在所有的病例中占了大约50%［3－4］，其中精索静脉曲张、隐睾症、性腺机能减退、遗传因素及病毒感染均可能导致男性不育［2］。而近年来病毒感染与男性不育之间的关系越来越引起人们的重视，病毒感染不仅损伤男性生殖系统功能以及影响精子质量导致男性不育，而且能够引起妻子或性伴侣感染，甚至引起恶性肿瘤。不孕不育已经成为影响公众生活及健康的重大问题，不孕不育问题不仅不利于家庭稳定社会和谐，同时也无形中增加了社会的医疗负担。因此，本文主要对腮腺炎病毒、人类免疫缺陷病毒、乙肝病毒、人乳头状瘤病毒、单纯孢疹病毒、人类巨细胞病毒、寨卡病毒与男性不育的关系做一综述，以便为病毒感染导致的男性不育的治疗提供相关的研究思路。

一、腮腺炎病毒（MuV）

MuV属于副黏病毒科，是一组由包膜包被、无节段、非单股负链RNA病毒。MuV含有15 384个核苷酸，HN蛋白是最主要的抗原，HN蛋白变异可引起病毒抗原性变化［5］。全球已发现 A、B、C、D、F、G、H、I、J、K、L、N 12个 MuV 基因型，我国最为流行的是F基因型［6］。

MuV病毒感染人体后会直接损伤睾丸细胞包括Leydig细胞、睾丸巨噬细胞、Sertoli细胞以及生精细胞，MuV病毒在Leydig细胞中的复制效果要高于其他细胞，并且感染过程中Leydig和Sertoli细胞会启动一定的抗病毒反应［7］。睾丸炎是MuV感染最常见的症状，发病率大约为20%～30%，睾丸炎的出现常伴随着附睾炎。大多数病人表现为单侧睾丸炎，睾丸的损伤以及睾丸软组织的破坏会导致精子的数量减少以及精子形态学变化；而双侧睾丸炎大约占15%，双侧睾丸受损会导致睾丸萎缩和少弱精子症，甚至是无精子症，最终导致病人无法生育［8－9］。MuV主要作用于间质细胞和生精小管，导致血管内淋巴细胞浸润，从而引起睾丸间质水肿，而水肿在白膜屏障的作用下会使睾丸内压力增大，造成睾丸生精小管上皮坏死萎缩，从而导致睾丸萎缩，最终导致睾丸玻璃样变和纤维化［10］。研究显示MuV在体外并不直接杀伤生精细胞，而是通过间接作用影响精子发生，MuV会通过诱导Leydig和Sertoli细胞产生炎症因子如 TNF－α、IL－6、MCP－1等，而这些炎症因子又会损伤睾丸功能［11］，其具体的机制可能与炎症因子TNF－a上调Sertoli细胞中C－X－Cmotif chemokine ligand 10 （CXCL10）的 表达，CXCL10可以通过激活caspase－3的表达来诱导男性生精细胞的凋亡有关［12］。

二、人类免疫缺陷病毒（HIV）

HIV属于反转录病毒，包含HIV1和HIV2两种类型，HIV1是感染的主要类型。HIV感染的男性患者中，睾丸会出现严重的功能障碍以及内分泌紊乱，并且随着疾病进展睾丸的损伤程度也会越来越严重［13］。在 HIV感染初期，精液和血液中的HIV病毒RNA含量会同时升高，在精液中能够检测到HIV微粒、RNA、前病毒DNA以及蛋白存在；在睾丸的生精细胞中能够检测到HIV－1DNA，表明HIV能够直接感染男性的生精细胞。当患者被HIV感染时，能够产生炎症因子和趋化因子，导致精子膜部分受体受损，从而影响精液的质量［14］。HIV病毒可以在男性感染后不久以及在感染以后所有阶段的精液中均能检测到，并且HIV感染会造成精子总数、精子浓度、活力、活率下降以及畸形精子增加，从而严重影响男性的生育能力［15］。即使HIV患者接受高效抗逆转录病毒治疗后，精液体积、精子总数、前向运动以及正常形态与未接受高效抗逆转录病毒患者相比没有显著差异，但精子的DNA 碎片指数（DFI）明显升高［16］。

慢性睾丸炎合并进行性性腺功能低下是AIDS患者常见的症状，AIDS患者血清睾酮水平低，黄体生成素和卵泡刺激素水平高，提示睾丸睾酮合成功能主要受损。睾酮的减少可能是由于间质组织纤维化和Leydig细胞数量减少［9］。此外，AIDS患者增加了炎症因子的表达，炎症细胞因子的增加抑制睾酮的合成［17］。HIV感染生精细胞、睾酮水平降低、炎性细胞因子增加都与睾丸损伤密切相关，导致少弱精子症或者无精子症，造成男性不育，其具体机制可能与HIV在睾丸中导致精子生成紊乱以及引起生精细胞的凋亡有关［18］。

三、乙肝病毒（HBV）

HBV是一种DNA病毒，属嗜肝病毒科，HBV的遗传物质为不完全闭合环状双链DNA，主要影响肝功能导致乙型肝炎。HBV病毒能够侵入男性的生殖细胞中，并且HBV的DNA能够在慢性乙型肝炎患者的精子生成的各个阶段检测到。男性如果感染HBV，由于HBV的DNA能够与精子染色体完整的结合，从而导致精子染色体畸变，即使精卵受精结合，结合到精子染色体中的HBV的DNA仍保留复制功能，并且能够在后续形成的胚胎中稳定表达。因此，夫妻双方即使通过IVF技术受精，成功率也很低［19］，不仅如此，使用ICSI将HBV感染的男性附睾或睾丸穿刺的精子注射到卵母细胞内，也会有很高的流产率和低出生率［20］。HBV感染会损伤男性患者精子浓度、运动性、形态和活力，从而降低男性的生育能力，而HBV感染导致免疫性不孕的发生率增高，也主要与精子的质量降低息息相关［21－22］。HBV感染导致精子功能障碍和凋亡的具体机制可能与氧化应激有关，HBV能够增加氧化应激丙二醛（MDA）含量以及诱导IL－17和IL－18的不正常表达，降低精子的抗氧化能力，导致精子功能障碍；HBV感染也增加了精子细胞膜的通透性，破坏了精子运动所必需的细胞内离子浓度，从而导致精子的凋亡［8，23］。高水平的活性氧能造成线粒体的损伤以及减少精子运动所需的ATP，损伤的线粒体释放促凋亡因子，如细胞色素C，通过激活caspase级联触发凋亡信号。除此之外，活性氧簇（ROS）还会导致DNA的不稳定和精子染色体的畸变［22］。

四、人乳头状瘤病毒（HPV）

HPV是一种无包膜的环状双链DNA病毒，是乳多空病毒科中的乳头瘤空泡病毒A属，HPV基因型超过120个。HPV感染常见于女性，而与男性不育的研究也有相关报道。HPV在男性生殖系统包括睾丸、附睾、输精管以及精液等部位检测到，HPV通常存在于精液样本中，感染率在不育人群中占16%，在普通人群中占10%［24］。精液和精子中能够检测到多种HPV类型，可能与精子和精液是HPV的相关载体有关，并且也与男性不育密切相关。HPV感染会导致精子数量减少、精子活力以及正常形态率降低以及DFI增高，从而引起精液质量以及受精能力下降，导致男性不育［24－25］；即使通过ICSI技术使HPV感染的男性精子与卵母细胞结合受精，也会使胚胎的形成、着床等受影响，导致早期的流产率增加［26］。除了影响精子的相关参数，HPV感染诱导产生抗精子抗体AsAb，通过干扰精子活力，影响精卵结合从而降低生育能力［27］。研究发现HPV定位于精子头部，不能通过冲洗消除，这表明HPV或与精子表面强结合，或内化到精子［28］。HPV的衣壳蛋白L1蛋白可以通过syndecan－1渗透进入精子，两者相互作用减弱顶体的功能和活性以及降低精子活力，影响精子与卵母细胞的融合；也能通过HPV基因整合到精子DNA中，可能损伤精子DNA的完整性，从而会影响受精和胚胎质量［29］。

五、单纯疱疹病毒（HSV）

HSV是由双股线性DNA组成的病毒，属于人类疱疹病毒α亚科，人类是HSV的唯一自然宿主。包括HSV－1和HSV－2两种，HSV－1型常引起口唇和角膜疱疹，HSV－2型则引起生殖器疱疹，且都能通过性传播。HSV感染对男性副生殖器功能有不利影响以及与男性不育和精子参数异常有关。HSV感染的男性患者精液中生精细胞退化较多，而在高HSV病毒感染中，二倍体期的精子细胞和精母细胞数量较低。采用有机睾丸培养法发现HSV影响精子发生，与培养第2周精原细胞、精母细胞和精子细胞数量减少有关，并且影响精子的运动性和正常形态［30］。HSV感染后可导致精子浓度、精子活力以及精子数量下降，影响精液的质量，从而使精卵不易结合受精［31］。而其他研究发现 HSV－1和HSV－2均能影响男性精液质量导致不育，HSV－1感染会导致精液体积降低，HSV－2具有抗原性和感染性，能够黏附在易感精细胞上并在细胞内增殖，使精子生成障碍并导致精子浓度降低以及数量减少［32］。

六、人类巨细胞病毒（HCMV）

HCMV属疱疹病毒科β属，是最大的一种病毒，由一条线状双链DNA组成，存在于男性精子以及精液中。HCMV能够直接感染男性生精细胞，通过在细胞内复制增殖，致使精子生成障碍；WLJY－9000伟力彩色精子质量系统分析发现男性感染HCMV后，其精子的动态学参数受到极大影响，精子前向性、直线速度、运动速度、头部侧摆幅度等参数均发生明显改变，而这些参数表明精子的活力受到影响，精子质量降低致使无法正常受精［33］。其他研究发现HCMV感染男性患者后精子存活率、活力、正常形态、DNA完整性均降低，导致男性精液质量下降，导致男性不育［34］。

七、寨卡病毒（ZIKV）

ZIKV属黄病毒科，单股正链RNA，病毒感染孕妇后能导致胎儿小头畸形或格林巴利综合征。ZIKV可以在感染男性的精液中检测到［35］。在大多数情况下，ZIKV在精液中的水平高于血液中的水平，并且精液中RNA持续时间也更长［36］；病毒在血液中消失几周后，可在睾丸和附睾中检测到ZIKV，表明男性生殖道促进了ZIKV RNA的产生。ZIKV感染后最初症状出现在69d后，精液中能够检测到传染性ZIKV颗粒［37］；感染后188d精液中可检测到ZIKV RNA。在小鼠模型中，ZIKV感染后能够突破血睾屏障，引起睾丸炎和附睾炎造成睾丸和附睾功能严重受损［38］。

男性生殖系统中除了上述几种常见病毒外，还有流感、柯萨奇、登革热、风疹等病毒，它们能够通过损害生殖器功能以及精液质量导致生育能力下降，并且能够通过性行为传播以及基因突变遗传给后代。而且抗病毒药物和抗逆转录病毒疗法不仅损伤生殖系统，还会进一步影响精液的质量。因此，了解男性生殖道病毒的性质对于制定预防和治疗病毒性男性不育和性传播疾病至关重要。确定病毒在男性生殖道复制的精确位置将有助于抗病毒治疗，睾丸应该是重点关注的部位，因为它是一个免疫豁免器官，病毒在这个部位可以逃脱免疫系统的监视。在病毒感染与男性不育中还有一些问题不明：（1）RNA病毒经常诱发睾丸炎并导致男性不育，RNA病毒是否主要损害睾丸功能以及潜在机制需研究；（2）男性生殖系统有天然免疫反应，能够保护精子免受有害的免疫反应。这种免疫抑制状态是否能保护病毒免受免疫监视需要探讨。厘清这些问题，将有助于进一步了解以及研发针对病毒性不育和性传播的相关治疗方法。