破格救心汤真空袋用法的用药安全性研究

卢晓鹏， 徐国峰， 温姗， 颜芳， 黄臻

（1.广州中医药大学第二临床医学院，广东广州 510405；2.广东省中医院，广东广州 510370）

破格救心汤是当代中医的脊梁李可先生始创，经其40多年的临床实践而逐渐脱胎定型。在其著作《李可老中医急危重症疑难病经验专辑》[1]中，记载了大量使用该方治疗急危重症的验案。而在广东省中医院中医经典临床应用研究基地，目前共开放病床40张，是全国目前唯一一个以中医为主导理念治疗急危重症的临床实践和科研平台。在临床实践过程中，我们挖掘、运用和创新了李可老中医的经验，将破格救心汤提前煎煮好，再把每剂中药煎液装于2个真空袋中，平均每袋约150 mL，然后存放于科室冰箱4℃冷藏，以备抢救使用。当有患者入院时或住院期间出现急性心衰、脓毒症休克等急危重症时，优先取出贮藏于冰箱的破格救心汤真空袋抢救用药并加热后，快速给药。临床实践中显示该治疗手段有良好的治疗效果，但是对于使用真空袋包装的破格救心汤，方中炮天雄用量高达120 g，对可能出现的不良反应缺乏客观评价，对使用后的疗效及安全性缺乏客观的临床观察，因此，本课题组回顾性分析总结了使用破格救心汤真空袋用法的病案，以进一步评估其临床应用的安全性，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2016年1月1日至2017年6月30日期间广东省中医院芳村医院内五科收治的，入院时或住院期间出现急性心衰、脓毒症休克等急危重症，并服用过破格救心汤真空袋包装用药的患者（不限病种）为研究对象，共纳入患者96例。

1.2 病例选择标准

1.2.1 纳入标准 ①不限病种，诊疗时有参考各病种的相关指南或行业标准中的中西医诊断标准；②入院时或者住院期间出现急性心衰、脓毒症休克等急危重症，并服用过破格救心汤真空袋包装用药；③年龄大于18岁；④本人和家属知情且同意服用超常规剂量及有一定毒性的处方用药，并签署知情同意书的患者。

1.2.2 排除标准 ①不能阅读或不能理解和配合研究的患者；②年龄小于18周岁，无民事行为能力的患者；③妊娠期或哺乳期妇女；④失访或拒绝配合电话随访的患者；⑤合并有肿瘤、血液病、严重肾功能损害或正在行透析治疗的患者。

1.3 方药组成和真空袋包装的制作、性状规格及保存 破格救心汤的方药组成及剂量统一如下：炮天雄120 g、干姜60 g、炙甘草60 g、生山萸肉120 g、龙骨30 g、牡蛎30 g、磁石30 g、红参30 g，由广东省中医院芳村医院中药房统一煎煮并制成150 mL的真空袋包装2袋，然后存放于冰箱4℃冷藏，有效期为1个月。具体煎煮方法：中药经清洗、浸泡后，加水2 000 mL，武火煮开后，改文火煎煮2 h，煎取300 mL。真空袋包装的性状规格及保存：（1）性状：常温下呈灰色或深咖啡色液态药汁，冷冻状态下会出现透明片状结晶，加热煮沸后恢复液态。（2）规格：每剂中药煎液（约300 mL）装于2个真空袋中，平均每袋约150 mL。（3）贮备：①专用冰箱：科室专用冰箱，用于贮存真空袋以备抢救使用；②存放条件：4℃冷藏；③保存期：1个月。

1.4 服药后出现排病反应分级方式及处理流程 通过查阅文献未发现相关附子中毒或者服用中药后出现不良反应的程度分级，因此，本研究按广东省中医院芳村医院内五科根据临床经验制定的服药后出现中药不良反应或排病反应的分级方式，根据排病反应的强度分为A、B、C 3级。（1）C级（轻度）：反应程度轻，可耐受，如轻微腹泻（每天3～5次），轻微头晕、四肢麻木、恶心等，处理上主要给予加强宣教，预防跌倒，适当延长服药间隔或减少服药量，同时继续观察药后反应，预防反应升级。（2）B级（中度）：反应较C级重，但较A级轻，如轻度头晕，但存在跌倒风险；腹泻、呕吐相对较重，但没有危及生命，生命体征平稳；四肢麻木比较重，但不影响活动；轻度胸闷心慌、自觉呼吸急促等。处理时在C级基础上，适当限制患者活动，以卧床休息为主，根据情况，予以吸氧、心电监测及适当补液处理。（3）A级（重度）：反应最剧烈，出现剧烈呕吐、腹泻，无法进食，甚至脱水、血压下降，最严重者可出现休克类症状，如四末厥冷、全身大汗，血压下降等；重度头晕，起则晕倒（瞑眩反应），晕倒前多无先兆，多为突发晕倒，尤其是大便后起身时，晕倒时间较短，多为几秒钟，可自行苏醒；或出现明显心慌心悸，心电监测可见频发心房纤颤、室性或室上性心动过速等心律失常，多为一过性表现，如果血流动力学稳定，多可自行恢复。处理时在C级和B级基础上，绝对卧床，停服当天中药，开通静脉通道，必要时转重症监护室监护治疗。

1.5 研究方法

1.5.1 病例检索及信息采集 登录广东省中医院住院系统，搜集相关病案，应用病例信息报告表，记录患者基本情况；服药前后的血常规、尿常规、粪便常规、肝功能、肾功能、心电图结果及住院期间治疗效果。因本研究属回顾性研究，因此服药前后各指标的采集时间点，以服药前后相差最短时间为主。应用药后反应表记录出现反应时分级及处理方法。

1.5.2 数据库的建立 使用EpiData 3.1进行回顾性病例报告表信息的数据录入、清理和管理，建成数据库。录入完毕后再次核对，以确保录入数据的准确性。

1.6 统计方法 采用SPSS 20.0统计软件处理相关数据。计量资料服从正态分布的以均数±标准差(-x±s)描述，不服从正态分布的以中位数和四分位数间距[P50（P25，P75）]描述；计数资料采用频数（构成比）进行描述。如数据符合正态分布且方差齐者，采用两独立样本t检验进行组间比较，采用配对样本t检验进行组内比较；如数据不符合正态分布和方差齐性者，采用Mann-whitney U检验进行组间比较，采用Wilcoxon检验进行组内比较。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 本研究共纳入96例患者，其中男性60例，占62.5%，女性36例，占37.5%，男女性别比例约为1∶1.67。年龄方面，最小38岁，最大91岁，平均（72.67±12.00）岁，其中年龄段以70～85岁老年人居多。发病原因方面，感受外邪发病49例，损耗因素发病23例，合并情志因素9例，而感受外邪中，以寒邪为主。其中有吸烟、酗酒不良生活习惯的分别为35例和11例患者。

2.2 中医诊断情况 96例患者中，中医诊断方面主要包括了心衰病、肺胀、胸痹、喘证、中风—中经络、心悸、厥证、眩晕、发热、肺热病、风痱、痹证、痴呆、腹痛、昏迷、淋证—热淋、蛇串疮、水肿、虚劳共19个，各中医诊断出现的例数及所占百分比见表1。

表1 96例患者的中医诊断情况Table 1 Traditional Chinese medicine diagnosis for 96 cases of the patients

2.3 西医诊断情况 96例患者的西医诊断方面以循环系统疾病、呼吸系统疾病、神经系统疾病为主，出现了呼吸衰竭、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病伴急性加重、肺部感染、吸入性肺炎、发热、2型糖尿病、2型糖尿病肾病、病毒性脑炎后遗症、急性心力衰竭、慢性心力衰竭、冠状动脉硬化性心脏病（冠心病）、可疑冠心病观察、心脏瓣膜病、扩张型心肌病、不稳定型心绞痛、心律失常、肺源性心脏病、风湿性心脏病、大脑后动脉狭窄、动脉硬化性脑病、短暂性脑缺血发作、急性脑梗死、脑梗死后遗症、感染性多器官功能障碍、休克、高血压病、高脂血症、慢性肾脏病、不完全性肠梗阻、单纯性疱疹、电解质紊乱、慢性胃炎、泌尿道感染、痴呆等多种疾病，各西医诊断出现的例数及所占百分比见表2。

2.4 96例患者治疗前后血常规评估 表3和表4结果显示：96例患者治疗前后的白细胞计数（WBC）、红细胞（RBC）、血红蛋白（Hb）、血小板（PLT）等血常规指标的水平情况及正常与否情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表2 96例患者的西医诊断情况Table 2 Western medicine diagnosis for 96 cases of the patients

2.5 96例患者治疗前后二便常规情况评估 表5结果显示：96例患者治疗后二便常规各项指标的转正常率均高于转异常率，其中以尿白细胞和尿潜血的改善最明显，分别为18.75%和12.50%。

2.6 96例患者治疗前后肝功能评估 表6和表7结果显示：96例患者治疗前后的谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL）等肝功能指标的水平情况及正常与否情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.7 96例患者治疗前后肾功能评估 表8和表9结果显示：96例患者治疗前后尿素氮（BUM）、肌酐（Cr）等肾功能指标的水平情况及正常与否情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表3 96例患者治疗前后血常规水平情况Table 3 Results of routine blood test for 96 cases of the patients before and after treatment

表4 96例患者治疗前后血常规正常与否情况Table 4 Incidence of routine blood test results normal or abnormal in 96 cases of the patients before and after treatment

2.8 96例患者治疗前后心电图情况 患者治疗前心电图异常有56例，其中具有临床意义的37例，主要以心房颤动、ST-T段异常、窦性心动过缓、Q-T间期延长、偶发房性早搏、室性早搏等为主。治疗过程中，未记录异常心电图结果，治疗后剔除死亡心电图1例，其中治疗前后均有心电图描述的有77例，前后均正常的30例，正常转异常和异常转正常的均有4例，心电图转异常率和转正常率均为5.19%（4/77）。

2.9 严重不良反应情况 患者治疗后均未发现急性脑血管事件、重大内分泌系统疾病、重大呼吸系统疾病等。

表5 96例患者治疗前后二便常规正常与异常转化情况Table 5 Results of transformation of normal and abnormal routine urine and stool test for 96 cases of the patients before and after treatment

表6 96例患者治疗前后肝功能水平情况Table 6 Hepatic function levels in 96 cases of the patients before and after treatment

表7 96例患者治疗前后肝功能正常与否情况Table 7 Incidence of hepatic function normal or abnormal in 96 cases of the patients before and after treatment

2.10 不良反应案例分析 96例患者在治疗的过程中，死亡2例，排除与用药相关；其余94例患者出现不良反应共4例，其中B级3例，C级1例。分别如下：

病案1：17号患者，男，69岁，入院时间：2016年7月14日，主要诊断：冠心病。患者入院后服用破格救心汤真空袋约1 h后出现四肢麻痹，轻微头晕，少许胸闷心悸，无恶心呕吐，无恶寒发热；患者情绪较焦虑、烦躁，当时测血压145/75 mmHg，心率93次/min，考虑为排病反应，评级C级。嘱患者放松心情，调畅情志，并予针刺治疗，经干预后患者症状缓解。治疗前后血常规、肝肾功能均属正常，心电图治疗前提示快速型房颤，治疗后提示同前。

表8 96例患者治疗前后肾功能水平情况Table 8 Renal function levels in 96 cases of the patients before and after treatment

表9 96例患者治疗前后肾功能正常与否情况Table 9 Incidence of renal function normal or abnormal in 96 cases of the patients before and after treatment

病案2：33号患者，女，67岁，入院时间：2016年12月29日，主要诊断：心力衰竭。患者入院后服用破格救心汤真空袋约1 h后出现左胸上部胸闷彻背，寒颤，肢体麻木，畏寒，自内而发，口中吐冷气，呕吐胃内容物1次，腹泻1次。予查床边心电图未见恶性心律失常或心肌缺血改变，血压129/78 mmHg，心率84次/min，脉搏平稳，患者生命体征平稳。考虑患者为体内阳气鼓动，邪正相交，正气引动体内伏寒外出，故出现寒颤、肢体麻木冰冷、呃逆、呕吐等症状，为B级排病反应。嘱患者卧床休息，予低流量给氧，床边心电监测，并予微针针刺辅助治疗。患者不适持续约3 h，夜间可安静入睡。治疗前后血常规、二便常规、肾功能均属正常，治疗前肝功能：AST：29.0 U/L、ALT：14.0 U/L、TBIL：84.1μmol/L，治疗后肝功能：AST：47.0 U/L、ALT：52.0 U/L、TBIL：57.4μmol/L。考虑与患者心力衰竭肝淤血引起的肝功能异常有关，与用药的相关性判断为可疑。

病案3：53号患者，女，56岁，入院时间：2016年11月10日，主要诊断：2型呼吸衰竭。患者服中药后1 h左右出现肢体麻木，头晕汗出，四肢乏力，继而呕吐痰涎，18∶45测血压93/50 mmHg，考虑为B级排病反应。予嘱患者卧床休息，防跌倒，暂停服用中药。患者经休息后症状减轻，20∶00复测血压111/62 mmHg，其余生命体征平稳。治疗前后血常规、肝肾功能、心电图均未见明显异常。

病案4：68号患者，女，65岁，入院时间：2016年5月10日，主要诊断：心动过缓。患者服药后1.5 h后，16∶40患者诉感有头昏、欲呕、发冷及手心出汗情况，但无胸痛、心悸等不适。查体：神志清楚，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心率：56次/min，律齐。腹软，无压痛。考虑为排病反应B级，给予患者低流量氧气吸入。18∶00查看患者，所诉上述症状缓解。治疗前后血常规、肝肾功能均未见明显异常。心电图前后均提示心动过缓。

3 讨论

李可老中医在探索仲圣先师六经八纲辨证的理、法、方、药，及借鉴后世医家成功经验的基础上，创制了破格救心汤，而在此过程中，超常破格用药，闯出一条新路。“惟思将来也，事事皆其所未经者，故常敢破格。”此方[1]正是突破两大难关：第一点，后世历代医家用伤寒方，剂量过轻，而《中国药典》更指出，附子入汤剂常用剂量为3～15 g。第二点，皆因古今本草书中，皆言附子有大毒，使许多医家因畏惧附子毒性而不敢使用。本方脱胎于《伤寒论》四逆汤类方，由四逆汤合参附龙牡救逆汤及张锡纯的来复汤，破格重用附子，增强了古代四逆汤类方回阳救逆的功效，并在此基础上加入了麝香、龙骨、牡蛎、磁石，使得本方具备了扶正固脱、活血化瘀、开窍醒脑的功能，以复苏高级神经功能，救治呼吸循环衰竭，纠正全身衰竭状态。方中善用大剂量附子温阳救逆，而现代医家如恽铁樵[2]、祝味菊[3]、吴佩衡[4]、范中林[5]、卢崇汉[6]等善用附子，对于危急重证，其用量通常会突破常规剂量，大多为30～100 g，甚至大于120 g，最高有报道500 g之多。因此，大剂量附子是该方能起到回阳救逆作用的关键。广东省中医院中医经典科在实践中医救治急危重症的过程中，挖掘、运用及创新了李可老中医的经验，于原方去昂贵和难求的麝香后，将大剂量破格救心汤提前规范煎煮好，装在2个真空袋中，平均每袋约150 mL，存放于科室冰箱4℃冷藏。对在急诊入院或住院期间出现急性心衰、脓毒症休克等急危重症的患者，优先取冰箱贮藏的真空袋抢救用药并加热后，快速给药。

回顾现代研究文献发现，王立岩等[7]证明炮制前后附子均具有强的正性肌力作用。李焕彬等[8]发现破格救心汤可能是通过调控细胞因子网络系统，从而起到保护心肌、改善心衰作用。梁逸强等[9]研究发现破格救心汤能改善心肌梗死后心力衰竭患者的心肌细胞凋亡。王昱[10]也在研究中发现破格救心汤对心跳骤停后复苏的心肌能起到有效的保护作用。刘慧等[11]发现破格救心汤在治疗中有类激素的效果。黄臻[12]的研究发现，治疗组54例加用破格救心汤治疗的心力衰竭患者，住院次日的中医证候评分和6个月随访的复发再入院率、复发住院次数等方面均明显优于常规治疗的对照组（P＜0.01或P＜0.05），表明其疗效确切，且远期预后良好。本研究亦发现破格救心汤在改善循环衰竭，纠正心力衰竭上有确切的疗效。经本研究总结发现，在应用破格救心汤的中医诊断方面，96例患者中，涉及病种多达19种，其中以心肺系统为主，占比在前5位的分别为心衰病、肺胀、胸痹、喘证及中风—中经络。应用破格救心汤的西医诊断方面以循环系统疾病、呼吸系统疾病、神经系统疾病为主，出现了冠心病、急性心力衰竭、高血压病、慢性阻塞性肺疾病伴急性加重、呼吸衰竭、肺部感染、慢性心力衰竭、脑梗死后遗症等疾病。

吕佳康等[13]研究发现，附子中毒的临床症状多为口舌及肢体麻木，胸闷，呼吸困难，咽喉、食管、胃均有烧灼感，烦躁不安，心慌，同时伴有恶心、呕吐等；体征主要表现为流涎，脉搏减慢，如同大醉，皮肤苍白，瞳孔略大，对光反射迟钝，膝反射迟钝，呼吸急促，四肢及颈部肌肉痉挛，肢体湿冷，眼睑颤动，心律不齐、有期前收缩等。有近35篇文献[14]报道了附子的不良反应，涉及111例患者。在文献中出现频率较高的是神经系统和心血管系统的症状，如口舌及肢体麻木、头晕头痛、胸闷心悸等，与国外学者的报道一致。其他严重不良反应还包括死亡1例、脑梗死1例、心跳骤停1例。在这35篇报道附子不良反应的文献中，有29篇（占82.86%）报道了附子发生不良反应的时间：服用附子后最短5 min即发生不良反应，45例不良反应出现在服用附子后30 min内，最长为15 d。邓烨等[15]指出乌头碱的致死量为3～4 mg，通过口服0.2 mg就会发生中毒。但值得注意的是，附子的不良反应的发生存在个体差异。杨雪等[16]通过检索1953年1月至2017年5月附子不良反应的相关文献，筛选出相关文献75篇，涉及附子不良反应共508例。在进行分类及统计后发现，附子不良反应累及心血管系统、神经系统、消化系统、呼吸系统、全身性损害、视觉损害和泌尿系统等。口服使用以心血管系统损害最为突出，其次相继或同时出现胃肠系统损害、神经系统损害，而外用则以局部皮疹为主。心血管系统损害主要表现为心律失常、心悸、血压下降、血压升高、心慌等，严重可致心脏骤停；神经系统损害主要表现为四肢发麻、口舌发麻、抽搐、烦躁、头晕、语言障碍等，严重可致精神紊乱、意识模糊、昏迷；消化系统损害主要表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、胃脘不适等症状；呼吸系统损害主要表现为胸闷、呼吸困难、气短、呼吸急促等，严重可致呼吸骤停；全身性损害主要表现为乏力，严重可致休克；视觉损害主要表现为视物模糊；泌尿系统损害主要表现为尿频、肾功能损害。但附子的典型不良反应症状主要还是四肢发麻、口舌发麻、心律失常等，文献中多数患者经及时治疗后预后良好。

本研究结果显示，患者治疗前后均未发现血液、肝肾、心脏、消化、泌尿等系统毒性证据，提示大剂量附子用药临床上有一定安全性。但存在药后反应的案例，96例患者在治疗的过程中，死亡2例，排除与用药相关；其余94例患者出现不良反应共4例，其中B级3例，C级1例。主要表现有肢体麻木、轻微头晕、少许胸闷心悸、呕吐痰涎、呕吐、头晕、汗出，在经科室排病反应流程处理后，患者不适均可缓解。4例患者中，平均年龄在64岁左右，其中心血管疾病占了3例，出现不良反应时间在1～1.5 h之间，既往合并心律失常2例，出现肢体麻木2例，胸闷2例，头晕2例，呕吐1例，腹泻1例，畏寒2例；呼吸系统疾病患者以肢体麻木乏力、头晕、呕吐痰涎为主。因此提示，有心血管系统疾病的老年患者应在1～1.5 h之间注意是否出现类似的不良反应。而出现类似药后反应，目前本科室的反应分级方式及处理流程值得借鉴。

而服用附子后出现诸如此类的排病反应，从古至今均有类似的报道。《尚书·说命》中记载说：“若药不瞑眩，厥疾不廖”。梁效铭[17]、陈荣[18]回顾性研究了广东省中医院芳村医院内五科2013年1月至2015年12月收治的2 960例住院患者，其中服用附子后出现瞑眩反应的共154例，其中好转出院152例，临床治疗总有效率达97.4%；且在出现不良反应的患者中，152例的症状在24 h内消失，仅2例超过24 h症状仍未缓解。因此，在服药后出现类似反应，很大可能属于瞑眩反应（排病反应），而其病机为服药后，正气得助，正气与邪气斗争而出现的往体外排邪的过程。李可老中医认为“邪之来路，即是邪之去路”，人体只要一处阳气不到，便是阴寒之邪藏身之所。而应用附子，或者破格救心汤，能振奋人体阳气，有托透伏邪之功。如服药后出现肢体麻木，邪气多数是从四肢，从肌表向躯干，向内脏侵入的。而排邪时，又会从来的路径排出去。而肢体麻木一症，在《伤寒论》中就有记载，在服用白术附子汤后，有出现“其人如冒状”，而其后嘱咐患者“勿怪，即是术、附并走皮中”，有“逐水气”的缘故。又如服药后出现呕吐痰涎，此乃服用破格救心汤后，有振奋阳气，以喷嚏、咳嗽、呕吐清水痰涎、流涕等方式，往外排寒的过程。而中药的所谓“毒性”，其实是中药的偏性，而中医治病，正是以药性之偏，救本气之偏。李可老中医正是在救治垂死的心衰患者中，悟出了附子之毒恰恰是起死回生的关键所在。