补肾健脾方联合胰岛素强化治疗2型糖尿病患者的疗效观察

杨李祺， 季兵， 刘峰， 伍慧慧

（1.广州中医药大学祈福医院，广东广州 511495；2.清远市人民医院，广东清远 511500）

糖尿病是一组内分泌代谢疾病，以慢性高血糖为主要特征，其特点是机体胰岛素调控葡萄糖代谢能力的下降并伴随胰岛B细胞功能缺陷所导致的胰岛素分泌下降。中国成人糖尿病患病率已高达11.6%，患者数量多达1.14亿，然而糖尿病的治疗率仅为25.8%，血糖控制达标率仅为39.7%[1]。近年来，多项国内外临床研究表明，初发的2型糖尿病（T2DM）患者早期通过胰岛素强化治疗可在临床上获得较为满意的疗效。此外，通过胰岛素强化治疗，对于具有一定病程、血糖控制未达标的T2DM患者，也能够部分恢复胰岛功能。糖尿病属中医学的“消渴”范畴，多数医家认为，其病机主要为阴虚燥热，而笔者认为消渴病的病机关键在于脾与肾，脾肾的气血阴阳虚损，是消渴病的重要发病机理。根据这一病机认识，本课题组采用胰岛素强化治疗联合中医补肾健脾法治疗T2DM患者，旨在观察该疗法的临床疗效及其对胰岛B细胞功能和胰岛素敏感性的影响，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组 选取2017年8月～2018年12月在广州中医药大学祈福医院内分泌科门诊及住院部接受治疗的脾肾两虚型T2DM患者，共60例。采用随机数字表将患者随机分为治疗组和对照组，每组各30例。本研究经祈福医院伦理委员会同意，并且所有纳入本研究的患者均已签署相关的知情同意书。

1.2 诊断标准 西医诊断标准：参照2017年《中国2型糖尿病防治指南》[2]中的诊断标准。典型糖尿病症状（三多一少：烦渴多饮、多食、多尿及不明原因的体质量减轻）加上随机血糖≥11.1 mmol/L、空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L时，行糖耐量试验（OGTT）的餐后2 h血糖（2hPG）≥11.1 mmol/L。中医诊断标准：脾肾两虚型消渴病的证候诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》[3]。主症：腰膝酸软，手足寒，倦怠乏力，食少纳呆，小便频多，大便稀溏；次症：气短懒言，脘腹胀，浮肿；舌脉象：舌淡胖有齿痕，苔薄白，脉沉细无力。需满足至少主症两项+次症两项再加舌脉象。

1.3 纳入标准 ①符合上述中西医诊断标准；②中医证型为脾肾两虚型；③年龄在18～70岁；④符合胰岛素强化治疗指南中的应用标准；⑤知情并同意参加本研究的患者。

1.4 排除标准 ①有1型糖尿病倾向的T2DM患者；②有糖尿病急性并发症的患者；③伴有肝肾功能不全的患者；④有精神方面疾病的患者；⑤妊娠期及哺乳期妇女。

1.5 剔除、脱落标准 ①胰岛素强化治疗未达到2周者；②治疗期间配合性与依从性较差的患者；③对中医药治疗不耐受而自行停药的患者。

1.6 治疗方法

1.6.1 对照组 给予胰岛素强化治疗。用法：患者每日皮下注射胰岛素4次，即3餐前注射门冬胰岛素、22∶00 pm注射长效地特胰岛素，疗程为2周。

1.6.2 治疗组 在胰岛素强化治疗基础上给予口服补肾健脾方中药治疗。（1）胰岛素强化治疗：用法用量同对照组。（2）中药治疗。方药组成：黄芪30 g，黄精12 g，淫羊藿12 g，鹿角胶15 g，沙苑子15 g，制何首乌15 g，葛根30 g，丹参30 g，山药30 g，制大黄10 g。每天1剂，采用等剂量颗粒剂（本方浓缩中药配方颗粒均由广东一方药厂生产，广州中医药大学祈福医院中药房提供），使用400 mL开水将中药颗粒冲化，分早晚两次温服，疗程为2周。

1.7 观察指标及疗效判定标准

1.7.1 疗效性指标观测 治疗前后各检测1次FBG、2hPG、空腹C肽，并采用Homa改良公式分别计算2组的胰岛素抵抗指数（Homa-IR）和胰岛功能指数（Homa-islet）[4]：Homa-IR=1.5+ 空腹血糖×空腹C肽/2 800；Homa-islet=0.27×空腹C肽/（空腹血糖-3.5）。

1.7.2 中医证候疗效判定标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[3]制定中医证候计分和疗效判定标准。腰膝酸软，倦怠乏力，食少纳呆，气短懒言，脘腹胀，浮肿，小便频多，大便稀溏为脾肾两虚型消渴病主要证候，按证候的有无和轻重程度分为4级，其中无证候者评为0分，轻度者评为2分，中度者评为4分，重度者评为6分。以填写调查表形式，收集治疗前后中医证候积分，并进行分析。中医证候疗效评定：①疗效指数（中医证候积分减少率）的计算公式为：（治疗前积分-治疗后积分）／治疗前积分×100%；②评定标准。显效：临床症状及体征明显改善，中医证候积分减少＞70%；有效：临床症状及体征有所好转，中医证候积分减少30%～70%；无效：临床症状及体征无明显变化，或病情加重，中医证候积分减少＜30%。总有效率=（显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.8 统计方法 应用SPSS 22.0统计软件进行数据的分析处理。计量资料用均数±标准差(-x±s)表示，治疗前后比较采用配对样本t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料用百分比表示，组间比较采用χ2检验；等级资料组间比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较 治疗组30例患者中，男13例，女17例；年龄35～66岁，平均年龄为（51.7± 7.6）岁；体质量指数（BMI）为（22.2± 3.2）kg·m-2。对照组30例患者中，男16例，女14例；年龄18～70岁，平均年龄为（52.9±12.5）岁；BMI为（23.1 ± 2.9）kg·m-2。2组患者的性别、年龄、BMI等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组患者中医证候疗效比较 表1结果显示：治疗2周后，治疗组的总有效率为93.33%，对照组为50.00%；组间比较，治疗组的总有效率（χ2检验）和总体疗效（秩和检验）均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2组患者中医证候疗效比较Table 1 Comparison of the therapeutic effect for TCM syndromes in the two groups [n/例（p/%）]

2.3 2组患者治疗前后FPG、2hPG比较 表2结果显示：治疗前，2组患者的FPG、2hPG比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的FPG、2hPG均较治疗前明显改善（P＜0.05），且治疗组的改善作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组患者治疗前后FPG、2hPG比较Table 2 Comparison of FPG and 2hPG in the two groups before and after treatment[-x±s，c/（mmol·L-1）]

2.4 2组患者治疗前后Homa-IR、Homa-islet及C肽比较 表3结果显示：治疗前，2组患者的Homa-IR、Homa-islet及C肽比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的Homa-IR、Homa-islet及C肽均较治疗前明显改善（P＜0.05）；组间比较，治疗组对Homa-IR、Homa-islet的改善作用优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

目前临床上，胰岛素强化治疗仍在控制血糖的各种手段中占据重要地位。对新诊断以高血糖症状为主要表现的2型糖尿病（T2DM）患者，短期胰岛素强化治疗能够去除高糖毒性对胰岛细胞的损伤。通过修复胰岛B细胞，可使近50%患者得到超过1年的临床缓解期。对具有一定病程的糖尿病患者，使用多种口服药血糖仍控制不佳、或使用充分剂量的胰岛素治疗血糖波动较大的情况，进行短期胰岛素强化治疗，能够在较短时间内缓解高糖毒性，部分恢复胰岛功能[5]；再通过对具体治疗方案的调整，以减少患者的各种远期并发症的发生。

表3 2组患者治疗前后Homa-IR、Homa-islet及C肽比较Table 3 Comparison of Homa-IR，Homa-islet and C-peptide in the two groups before and after treatment (-x±s)

糖尿病属中医“消渴”范畴，大量临床观察表明，现代社会中以“三多一少”为典型表现的糖尿病患者越来越少，许多患者甚至连“消渴”也不明显，而以形体肥胖，倦怠乏力，腰膝酸软，脘腹痞闷，舌淡胖有齿痕，苔薄白，脉沉细无力等肾虚、脾虚证候居多。《石室秘录·内伤门》言：“消渴之证，虽分上、中、下而以肾虚致渴，而无不同也。”以上不仅说明了消渴的本质为虚证，同时也说明了肾是消渴病变涉及的最重要的脏器。笔者认为，肾为元阴元阳之脏，无论肾阴、肾阳虚损均易产生消渴，故治消渴应以调整肾之阴阳平衡为主。《素问·经脉别论》言：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺……水津四布，五经并行。”脾不能散精，水谷精微输布异常，糖、脂肪等水谷精微不能转化为人体所需能量，而是堆积于体内而造成高血糖、高血脂等综合征。因此，我们认为只有通过健运脾气，才能使精微物质得以输布，得以滋养脏腑。根据这一病机认识，本课题组在胰岛素强化治疗的基础上联合中医补肾健脾法，采用自拟的补肾健脾方治疗T2DM患者，取得满意的疗效。

本研究所用的补肾健脾方中，君药黄芪补气升阳，在现代药理研究中，黄芪活性成分可有效防治T2DM，其作用机制主要包括改善胰岛素抵抗、增加胰岛素敏感性、抗炎、抗氧化等[6]。逄冰等[7]认为黄芪类方以益气补虚为主要作用，在糖尿病并发症治疗中具有重要意义。黄芪的重要活性成分黄芪甲苷在糖尿病治疗中，能够降低血糖与血脂水平，抑制氧化应激与炎症反应，改善糖尿病并发症[8]。淫羊藿亦为本方君药，《本草纲目》中记载：淫羊藿，真阳不足者宜之。《本草经疏》中记载：淫羊藿，其气温而无毒。现代药理研究[9]表明，淫羊藿次苷Ⅱ作为淫羊藿重要活性成分，在防治糖尿病及其并发症、改善心脏及肾功能等方面具有良好的作用。山药、鹿角胶为本方药对，共为臣药，不仅能温肾阳，益精血，还能滋阴益肾，填精补髓，养肝补脾。山药多糖作为目前公认的山药主要活性成分，有降血糖、免疫调节、抗氧化、延缓衰老等多种功效，其中降血糖功效更是备受关注[10-12]。丹参活血，亦为臣药，具有化瘀止痛的功效。丹参对防治糖尿病肾病疗效显著，其主要有效成分丹参酮类物质能够改善T2DM患者中胰岛B细胞功能[13]。黄精、制何首乌滋补肾阴以助阳，沙苑子补肾固精，制大黄佐助丹参活血化瘀之功，以上4味共为佐药。现代药理研究[14-15]表明，黄精具有补气养阴、健脾、润肺、益肾的功效，其有效成分为多糖、甾体皂苷和黄酮类化合物等，为常用的降糖中药之一。陈俊[16]通过制何首乌对糖尿病大鼠降血糖研究表明，制何首乌能够阻止胰岛细胞进行性损伤，提高胰岛素分泌。余瀛鳌名老中医总结《张氏医通》经验，认为治疗消渴加用沙苑子等补肾药，具有更好疗效[17]。本方以葛根为使，以加强健脾益气、滋阴生津、升阳止渴之功效。现代药理研究[18]表明，葛根能够有效缓解糖尿病肾病小鼠的肾损伤过程，维持其肾功能至正常水平。葛根中所含黄酮类能够促进胰岛B细胞分泌。临床研究[19]表明，葛根素能改善T2DM患者的胰岛素抵抗，延缓并发症的发生与发展。诸药合用，共奏补肾健脾、活血祛瘀之功效。

在目前的糖尿病治疗中，中医药的降糖作用已经引起广泛关注。研究[20-21]证明，中药能够从整体上调节机体的功能，并且在其平稳降糖的基础上，还具有缓解症状效果好、毒副作用少等卓越表现。中药主要通过改善胰岛B细胞分泌功能来提高胰岛素水平，以及进一步提高胰岛素的敏感性来改善胰岛素抵抗。此外，延缓胰岛B细胞功能衰退，减少胰岛B细胞凋亡也是其重要途径之一。本研究结果发现，通过补肾健脾方联合胰岛素强化治疗，能够明显改善患者症状，有效降低血糖水平，并可一定程度改善患者的胰岛素抵抗。其机理可能是补肾健脾中药通过辅助胰岛素强化治疗，能够促进胰岛B细胞分泌、增加胰岛素受体数目或提高其亲和力、增加胰岛素敏感性、抑制抵抗胰岛素激素的分泌等。因此，在胰岛素强化治疗的基础上加用自拟补肾健脾方治疗脾肾两虚型T2DM具有较好的疗效，可为中医药治疗糖尿病提供理论基础。