益气祛风通络法对冠心病PCI术后患者血管炎性反应和内皮功能的影响

李洋， 刘炳， 白雪， 罗钢， 董丽， 杨思进

（西南医科大学附属中医医院，四川泸州 646000）

冠心病（coronary heart disease，CHD）即冠状动脉粥样硬化性心脏病，是指冠状动脉粥样硬化使血管腔狭窄或阻塞，或因冠状动脉功能性改变（痉挛）导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏病，亦称缺血性心脏病[1]。冠心病是危害人类健康的重大疾病，位居全球死亡原因的首位。目前，经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）已经成为治疗冠心病的重要手段。术后尽管在规律抗凝、抗血小板聚集、调脂、扩张血管等治疗的情况下，急性心肌梗死、心力衰竭等并发症发生率仍达20%～30%[2]。既往研究[3]发现，在围手术期及手术后予以中医药干预治疗，可以改善临床症状和中医证候，预防和减少术后并发症，改善远期终点事件。蛭龙活血通瘀胶囊是西南医科大学附属中医医院院内制剂，具有益气祛风通络之功效。江玉等[4]的实验研究发现，蛭龙活血通瘀胶囊可改善血管的舒张功能及微循环状态，增加心肌细胞氧供；李长江等[5]的研究发现，蛭龙活血通瘀胶囊能促进模型大鼠心肌梗死后骨髓的内皮祖细胞向外周血动员；而彭娟[6]的临床研究发现，蛭龙活血通瘀胶囊对PCI术后患者的心脏功能有一定的保护作用。本研究通过观察蛭龙活血通瘀胶囊对PCI术后患者血清基质金属蛋白酶9（MMP-9）、内皮素（endothelin，ET）、一氧化氮（NO）、可溶性CD40配体（sCD40L）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平的影响及对主要心血管不良事件的防治情况，旨在验证蛭龙活血通瘀胶囊对冠心病PCI术后患者血管炎性反应、血管内皮功能的改善情况及防治PCI术后主要心血管不良事件的有效性和安全性，为蛭龙活血通瘀胶囊的进一步推广应用提供临床证据，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组 选取2018年1月至2018年6月西南医科大学附属中医医院收治的经冠脉造影确诊为冠心病且中医辨证分型属于气虚血瘀型的患者，共60例。所有患者均在局麻下行PCI术。采用随机数字表将患者随机分为试验组和对照组，每组各30例。

1.2 病例选择标准

1.2.1 诊断标准 （1）西医诊断标准：冠心病的诊断参照中华医学会心血管病学分会制定的《2007冠心病诊断与治疗》中的有关规定：冠状动脉造影显示，冠状动脉的主要分支至少有一支直径狭窄≥50%。若造影结果显示有1支或多支冠脉血管狭窄程度≥70%，则需要行支架植入术。（2）中医辨证标准：根据《介入术后冠心病中医证候诊断标准的评价》[7]中气虚血瘀的辨证标准。气虚证：症状动则加重3分，乏力2分，气短2分，舌淡1分，总分大于5分可诊断为气虚证。血瘀证：固定性胸痛或心前区不适4分，舌暗或有瘀斑瘀点4分，口唇紫暗或有瘀斑瘀点3分，舌下静脉迂曲或怒张或色紫暗2分，总分大于3分可诊断为血瘀证。同时符合气虚证和血瘀证的诊断标准可诊断为气虚血瘀证。

1.2.2 纳入标准 ①年龄18～80岁；②符合上述冠心病的西医诊断标准；③中医证型为气虚血瘀型；④在局麻下行PCI术；⑤知情并同意参加本研究的患者。

1.2.3 排除标准 ①既往有心肌梗死病史，目前为陈旧期的患者；②入组前30 d内行冠脉介入手术，或既往实施过心脏冠脉搭桥手术的患者；③合并其他疾病，如严重心功能不全、心脏瓣膜疾病、心肌病、感染性疾病、凝血和/或造血系统异常、肝功能衰竭、慢性肾功能衰竭、恶性肿瘤、严重脑血管及外周血管疾病的患者；④近期服用过糖皮质激素或免疫抑制剂的患者；⑤2周内有较大创伤进行过外科手术的患者；⑥临床信息资料缺失，影响疗效评价的患者。

1.3 治疗方法 PCI术后，2组患者均给予冠心病常规治疗，包括双联抗血小板聚集、抗凝、调脂稳定斑块、控制心室率、控制血压等。试验组在常规治疗的基础上加用蛭龙活血通瘀胶囊治疗。用法：蛭龙活血通瘀胶囊（由黄芪、水蛭、地龙、大血藤、桂枝组成，具有益气祛风通络之功效；批准文号：川药制字Z20070528），口服，每次1.2 g，每天3次。2组患者均在连续治疗6个月后评估疗效。

1.4 观察指标

1.4.1 生化指标 检测人员分别在2组患者PCI术前、术后24 h、术后6个月各取5 mL空腹静脉血，以3 000 r/min离心机离心10 min，取上清液送至本院研究中心-80℃冰箱保存。采用免疫透射比浊法测定hs-CRP，试剂盒购自上海蓝基生物公司。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清MMP-9、ET、NO和sCD40L水平，试剂盒购于上海桥杜生物科技有限公司。

1.4.2 主要心血管不良事件 观察2组患者PCI术后主要心血管不良事件发生率，包括复发心绞痛、恶性心律失常、急性心衰、非致命性心肌梗死、心源性死亡、靶血管再次血运重建。

1.5 统计方法 采用SPSS 22.0统计软件进行数据的统计处理。计数资料用率或构成比表示，组间比较釆用χ2检验。计量资料用均数±标准差(±s)表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较 试验组30例患者中，男22例，女8例；平均年龄（60.76±9.42）岁；有吸烟史19例；有饮酒史5例；合并基础疾病：高血压23例，糖尿病8例，血脂异常11例；病变支数：单支血管病变13例，两支血管病变12例，多支血管病变5例。对照组30例患者中，男19例，女11例；平均年龄（64.50±11.03）岁；有吸烟史15例；有饮酒史9例；合并基础疾病：高血压16例，糖尿病10例，血脂异常11例；病变支数：单支血管病变16例，两支血管病变11例，多支血管病变3例。2组患者的性别、年龄、吸烟、饮酒、病变支数及合并基础疾病等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组患者PCI术前、术后24 h、术后6个月MMP-9、hs-CRP、ET、NO、sCD40L水平比较 表1～5结果显示：PCI术前，2组患者血清MMP-9、ET、NO、sCD40L、hs-CRP水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。术后24 h，2组患者ET、hs-CRP水平升高，MMP-9、NO、sCD40L水平下降，与术前比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；组间比较，试验组的NO水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），而2组患者MMP-9、ET、sCD40L、hs-CRP水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。术后6个月，2组患者MMP-9、ET、sCD40L、hs-CRP水平均下降，NO水平均升高，与术前及术后24 h比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），且试验组的MMP-9、ET、sCD40L、hs-CRP水平低于对照组，NO水平高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。

表1 2组患者PCI术前、术后24 h、术后6个月血清MMP-9水平比较Table 1 Comparison of serum MMP-9 level in the two groups before PCI，and 24h and 6 months after PCI (±s)

表1 2组患者PCI术前、术后24 h、术后6个月血清MMP-9水平比较Table 1 Comparison of serum MMP-9 level in the two groups before PCI，and 24h and 6 months after PCI (±s)

①P＜0.05，与术前比较；②P＜0.05，与术后24 h比较；③P＜0.05，与对照组同期比较

术后6个月218.5± 68.0①②③258.1± 73.1①②2.20＜0.05组别试验组对照组N/例30 30 tP--MMP-9[ρ/（ng·mL-1）]术前385.0±91.7 419.7±74.4 1.60 0.10术后24 h 325.1±77.4①355.5±63.5①1.70 0.10

表2 2组患者PCI术前、术后24 h、术后6个月血清sCD40L水平比较Table 2 Comparison of serum sCD40L level in the two groups before PCI，and 24h and 6 months after PCI (-x±s)

表3 2组患者PCI术前、术后24 h、术后6个月血清ET水平比较Table 3 Comparison of serum ET level in the two groups before PCI，and 24h and6 months after PCI (-x±s)

2.3 2组患者主要心血管不良事件发生率比较 表6结果显示：试验组有3例发生心血管不良事件，占13.3%；对照组有11例发生心血管不良事件，占36.6%，主要为复发心绞痛。试验组的主要心血管不良事件发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表4 2组患者PCI术前、术后24 h、术后6个月血清NO水平比较Table 4 Comparison of serum NO level in the two groups before PCI，and 24h and 6 months after PCI (-x±s)

表5 2组患者PCI术前、术后24 h、术后6个月血清hs-CRP水平比较Table 5 Comparison of serum hs-CRP level in the two groups before PCI，and 24h and 6 months after PCI (-x±s)

表6 2组患者主要心血管不良事件发生率比较Table 6 Comparison of the incidence of the major cardiovascular adverse events in the two groups [n/例（p/%）]

3 讨论

近年来，我国冠心病的发病率逐年上升，PCI术是目前治疗冠心病的最直接有效的方法，能及时进行血运重建，挽救冠心病患者的生命，显著提高患者的生活质量。但是缺血心肌组织血流恢复后，又易出现心肌再灌注损伤，进一步损伤心肌细胞，加之支架置入术对动脉血管壁产生机械损伤，触发强烈的局部和全身炎症反应。研究[8]已经发现，炎症反应的激活与不良的临床结果有关。

hs-CRP是最广为人知和广泛使用的心血管风险评估的炎症标志物。波兰的一项研究[9]显示，hs-CRP与急性冠状动脉综合征患者PCI术后数年的不良心血管事件有关，可能成为提高患者风险分层的有用临床生物标志物。PCI术后hs-CRP水平升高与支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）的风险增高有关，术后hs-CRP水平是ISR的独立危险因素[10-11]。MMP-9属于MMPs的明胶酶亚家族，是已知的切割基质底物的含锌内切蛋白酶，参与细胞外基质的生理降解、组织修复和重塑，MMP-9可通过PMA途径激活、促进血管内皮祖细胞（EPCs）对缺血诱导的新血管形成[12]。MMP-9在动脉粥样硬化斑块中大量表达，细胞外基质（ECM）通过其特定的降解作用导致动脉粥样硬化斑块的破裂和脱落，导致组织和器官梗死，血清MMP-9高表达水平与心血管不良结果相关[13]。sCD40L被认为是血小板活化的标志物。血清sCD40L水平与动脉斑块的稳定性有关，较高水平的血清sCD40L可能表明斑块易损或已破裂[14]。循环sCD40L水平升高是心血管疾病的可靠预测指标，sCD40L水平在血管并发症如动脉粥样硬化[15]、冠状动脉粥样硬化性心脏病[16]、急性冠状动脉综合征[17]的发生发展中起重要作用。sCD40L可作为反映血管内皮和血小板活化程度的ISR的潜在生物标志物[18]。

血管内皮功能损伤与冠心病的发生发展密切相关。NO和ET均是由血管内皮细胞分泌的血管活性物质，NO是由一氧化氮合酶（NOS）酶解L-精氨酸为L-瓜氨酸而产生的一种内皮衍生的舒张因子，具有强大的扩血管功能，NO是心血管系统中的重要信号传递因子，其有益心血管作用依赖于其对冠状血管张力、心肌细胞收缩性、单核细胞黏附、血小板聚集和成纤维细胞以及平滑肌细胞增殖的调节。内皮细胞的功能紊乱和早期动脉粥样硬化可能是由于NO水平降低引起的，NO在冠心病的发病机制中起重要作用[19]。ET是最有效的内源性血管收缩剂，参与动脉粥样硬化的各个阶段，包括增加细胞外基质的合成和泡沫细胞的形成。NO和ET的动态平衡对维持基础血管张力及心血管系统稳态起重要作用。本研究结果显示，术后6个月，试验组患者的血清hs-CRP、MMP-9、sCD40L、NO、ET水平较对照组明显改善（P＜0.05或P＜0.01），表明蛭龙活血通瘀胶囊可进一步改善血管内皮功能，对抗PCI术后的血管炎症反应。

冠心病属于中医“胸痹心痛”“卒心痛”等范畴。其病位在心，与肝脾肾相关，为本虚标实、虚实夹杂之证，本虚主要是心脏阴阳气血不足及脏腑亏虚，标实主要为气滞、血瘀、寒凝、痰浊等痹阻心脉，心脉失养，不通则痛。冠心病及冠心病PCI术后患者均以气虚血瘀证最常见。蛭龙活血通瘀胶囊由黄芪、水蛭、地龙、大血藤、桂枝组成，具有益气祛风通络之功效。本方重用黄芪为君药，以地龙、水蛭搜筋剔骨、化顽痰瘀血，大血藤祛风活血通络，三者协同共为臣药，共奏化瘀活络、补血活血之功，佐以桂枝，温通经脉、助阳化气。现代药理研究发现，蛭龙活血通瘀胶囊具有抗炎、抗血小板聚集、抗凝、抗动脉粥样硬化、抗氧化、调脂、心脏保护、改善血液循环等作用。近年来，蛭龙活血通瘀胶囊广泛用于冠心病及冠心病PCI术后的治疗，其对PCI术后患者的心脏功能有一定的保护作用。蛭龙活血通瘀胶囊能改善心脏结构和功能，抑制心肌局部血管紧张素Ⅱ及其受体等蛋白表达，以及心肌细胞外基质的生成和沉积[20]。此外，蛭龙活血通瘀胶囊能有效促进心肌梗死大鼠骨髓的EPCs向外周血动员；促进血清血管内皮生长因子（VEGF）表达及维持VEGF高分泌状态，促进心肌梗死边缘区新生血管形成[21]。本研究针对行PCI术的冠心病患者采取了两种治疗方案进行干预，结果显示2组患者治疗后血清MMP-9、ET、sCD40L、hs-CRP水平均下降，NO水平上升，提示两种治疗方案均能降低PCI术后炎症反应，其中试验组治疗后血清MMP-9、ET、sCD40L、hs-CRP水平低于对照组，NO水平高于对照组，表明蛭龙活血通瘀胶囊能进一步降低炎症反应，保护血管内皮功能。

PCI术后心肌损伤、炎症反应容易引起主要心血管不良事件，严重时危及患者的生命。本研究发现，治疗后，试验组的主要心血管不良事件发生率显著低于对照组（P＜0.05），表明蛭龙活血通瘀胶囊能降低不良事件的发生，其机制可能与降低MMP-9、sCD40L、hs-CRP等炎症反应指标，以及降低ET和升高NO而改善内皮功能有关。但本研究也有局限性，如纳入的样本量少，疗程短，未来可进行大样本、多中心、延长随访时间做进一步分析。

综上所述，蛭龙活血通瘀胶囊能降低PCI术后血管炎性反应，改善血管内皮功能，减少主要心血管不良事件的发生。