Tr抗体介导的小脑性共济失调一例并文献复习

王静思 刘峥 董会卿 宋晓东 李大伟 邱占东

Tr抗体是目前文献中报道中第三位常见于副肿瘤性小脑变性(paraneoplastic cerebellar degeneration， PCD)的抗体。Tr抗体阳性的小脑性共济失调常与霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma， HL)密切相关，符合PCD的一般临床特点，但该病在我国罕有报道。该病患者发病年龄相对年轻，生存时间相对较长，有别于其他抗体介导的PCD。本文报告1例未发现肿瘤的Tr抗体介导的小脑性共济失调，并回顾既往文献报道的该病的临床特点，对该病与PCD、免疫介导性小脑性共济失调(immune-mediated cerebellar ataxias， IMCAs)的关联进行分析，期望对临床深入了解该病有所帮助。

1 病例报告

患者男性，49岁，主因“头晕、视物晃动2个月余，步态不稳1个月余”于2019-05-29以“共济失调”收入作者科室。

患者于2019年3月无明显诱因逐渐出现头晕、视物晃动，症状持续，程度较轻，对日常生活、工作无明显影响，无视物成双，无耳鸣、听力下降，无肢体麻木、无力，无大小便异常，无行走不稳、吐词不清，无发热、感冒样症状，于当地查头颅CT未见异常，予以对症治疗(具体不详)，症状稍有好转。2019年4月患者无明显诱因逐渐出现步态不稳，呈醉酒样，伴有吐词不清、语速减慢，症状逐渐加重。遂于2019-05-04就诊于当地医院，查脑脊液示白细胞计数50×106/L，蛋白49 mg/dL；查头颅MRI未见异常，考虑“病毒性感染继发小脑炎”，予以抗病毒及糖皮质激素(地塞米松10mg 1次/d静脉推注，疗程不详)治疗，患者症状无明显好转，并继续加重，甚至不能独立行走。遂于2019-05-17于北京某医院住院治疗，查脑脊液示白细胞计数50×106/L，蛋白49 mg/dL，糖2.21 mmol/L，氯正常，考虑“小脑炎”，予以激素治疗(静脉滴注甲泼尼龙：500 mg/d×3 d，250 mg/d×3 d，120 mg/d×3 d；序贯泼尼松片口服：80 mg/d，为入院时剂量)，患者症状仍无明显缓解，为进一步诊治就诊于作者科室门诊。起病以来，患者饮食、睡眠、大小便正常，体质量无明显增减。既往史无特殊，否认特殊用药史、毒物接触史，家族无类似疾病者。

入院查体：神清，构音障碍。粗测高级皮层功能正常。双眼可见凝视性水平眼震。余脑神经查体未见异常。四肢肌力5级，肌张力稍低，四肢腱反射正常(++)，双侧巴氏征阴性。深浅感觉检查未见异常。双侧指鼻试验、跟膝胫试验不准。脑膜刺激征阴性。站立不稳。步态检查、闭目难立征、走一字步不能配合。2019-05-30行腰穿查脑脊液示：压力150 mmH2O，脑脊液无色透明，白细胞计数7×106/L，蛋白24 mg/dL，葡萄糖、氯正常，免疫球蛋白IgM、IgG、IgA均正常，脑脊液涂片查细菌、抗酸杆菌阴性，墨汁染色查隐球菌阴性，TORCH十项阴性，血和脑脊液IgG寡克隆区带阴性，24 h脑脊液IgG鞘内合成率正常。脑脊液病理：镜下可见个别淋巴细胞及单核细胞。血清Tr抗体强阳性(+++)，脑脊液Tr抗体弱阳性(+)；血和脑脊液其他副肿瘤综合征抗体(抗Amphiphysin、CV2、PNMA2、Hu、Ri、Yo、recoverin、SOX1、titin、zic4、GAD65抗体)、自身免疫性脑炎抗体(抗NMDAR、AMPAR1、AMPAR2、GABABR、LGI1、CASPR2抗体)及莱姆病抗体均阴性；血内因子抗体阳性。甲状腺功能：三碘甲状腺原氨酸0.49 ng/mL(正常参考值范围0.60～1.81 ng/mL)，游离三碘甲状腺原氨酸1.82 pg/mL(正常参考值范围2.3～4.2 pg/mL)。叶酸2.33 ng/mL(正常参考值范围3.1～19.9 ng/mL)。血尿便常规、血生化、凝血功能、甲状腺自身抗体、维生素B12、乙肝五项、丙肝病毒抗体、梅毒螺旋体特异性抗体、HIV P24抗原/抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗磷脂抗体、抗核抗体谱均正常。碳13(C13)呼气试验阳性。头颅MRI示双侧额叶皮层下及右侧脑室旁散在缺血灶，未见小脑结构性改变。胸部及腹部CT未发现肿瘤。全身浅表淋巴结及甲状腺超声检查未见异常。全身PET/CT显像可见双侧小脑半球葡萄糖代谢轻度减低，未见异常高代谢灶。肿瘤相关抗原72422.50 U/mL(正常参考值范围0～6.9 U/mL)，血清骨胶素 CYFRA21-1 3.65 ng/mL(正常参考值范围0.1～3.3 ng/mL)，甲胎蛋白 8.14 ng/mL(正常参考值范围0.01～7.00 ng/mL)。

结合患者隐匿起病，症状逐渐加重，血清和脑脊液Tr抗体阳性，脑脊液白细胞数和蛋白水平轻度增多，PET/CT示双侧小脑代谢轻度减低，以及糖皮质激素治疗有效，考虑诊断为Tr抗体介导的小脑性共济失调。经系统排查，未发现肿瘤。故予以免疫治疗，继续口服泼尼松片80 mg/d，每周减5 mg，在院期间患者病情得以稳定，未继续进展，于2019-06-14出院，当时改良Rankin 量表(modified Rankin scale，mRS)评分4分，患者仍有吐词不清、步态不稳症状，行走需人扶持，但眩晕症状已缓解，体征与入院时无明显变化。出院后继续口服泼尼松片，并逐渐减量，因经济原因当时未用IVIG。2019年9月患者回本院复查，症状无明显缓解，mRS评分仍为4分，复查血Tr抗体为阴性，复查头颅MRI较前无明显变化，予以IVIG治疗，以及泼尼松片10 mg/d小剂量维持，并予口服吗替麦考酚酯1 g/d免疫抑制治疗。2019年12月电话随访，患者诉四肢平衡较前稍有改善，能自行完成部分日常活动，仍需在他人扶持下行走，家属反映患者吐词较前清晰，mRS评分3.5分，嘱继续口服泼尼松片10 mg/d及吗替麦考酚酯1 g/d，定期随访。

2 讨论

Tr抗体阳性的小脑性共济失调常与HL密切相关，符合PCD的一般临床特点。本文报告1例未发现肿瘤的Tr抗体介导的小脑性共济失调，并回顾既往文献报道的该病的临床特点，期望对临床深入了解该病有所帮助。

PCD又称亚急性小脑变性(subacute cerebellar degeneration)，是神经系统副肿瘤综合征(paraneoplastic neurological syndrome， PNS)的一种，在Giometto等[1]报道的来自PNS欧洲网络数据库的979例PNS患者中，PCD患者占24.4%，是最常见的PNS表现；在张遥等[2]报道的来自北京协和医院的60例PNS患者中，亚急性小脑变性占16.7%，为第三位常见的临床表现；宋亚彬[3]报道的来自黑龙江省大庆市龙南医院的61例PNS患者中，亚急性小脑变性占27.9%，是最常见的临床表现。1919年Brouwer等首次报道了亚急性小脑性共济失调与肿瘤的关联，直到1983年发现了Yo抗体后，才提出了PCD的概念。在1976年和1983年，Trotter等、Greenlee等分别在患有HL、卵巢癌的小脑性共济失调患者的血清中发现了与小脑浦肯野细胞相结合的抗体，之后又有PCD相关的其他抗体陆续被发现，使人们认识到PCD是一种自身免疫性疾病[4]。目前认为PCD属于IMCAs分类中的一种[5]，Hadjivassiliou等[6]于2017年对英国1500例进展型共济失调患者进行了报道并分析其病因，其中确定的IMCAs患者占30%，PCD患者占3%。Tr抗体最早于1976年由Trotter等[7]发现，该作者报道了1例21岁女性患者，以亚急性起病的进展性小脑性共济失调入院，经检查发现HL，在其血清中发现了针对小脑浦肯野细胞的抗体，该抗体于1997年在Graus等[8]的报道中被命名为Tr抗体。2012年de Graaff等[9]通过实验方法识别了Delta/Notch样的表皮生长因子相关受体(epidermal growth factor-related receptor， DNER)作为Tr抗原，该抗原在人类仅表达于小脑的浦肯野细胞体和树突(而非轴突)，而不表达于其他任何中枢神经系统组织[10]。关于Tr抗体在PCD中是致病抗体还是细胞免疫反应的标记物，目前尚存争议[9-10]。Tr抗体介导的小脑性共济失调与HL密切相关，至今国内外报道了30多例患者[11]，部分患者被多次报道，其临床特点大致与PCD患者的总体特点相符，Tr抗体是文献中报道的第三位常见于PCD的副肿瘤综合征抗体[12]。患者男女比例约为3∶1，发病年龄在8～76岁[13-14]，50～60岁者居多，较其他抗体介导的PCD发病年龄年轻，可能和淋巴瘤的第二个发病高峰(50岁以后)有关[10]。

2.1 临床特点Tr抗体介导的小脑性共济失调，典型者亚急性起病，也有少数为急性或隐匿起病[15]，症状进展超过数周或数月，一般6个月内病情得到稳定，共济失调症状重，mRS评分在2～5分之间，大多在3～4分[9]。大部分患者脑脊液检查结果异常，主要表现在脑脊液细胞数轻度升高，中值数大约在50/μL，以及脑脊液蛋白水平轻度升高[15-16]。首次就诊时脑MRI多正常，随着病情进展至晚期，大部分患者可出现小脑萎缩，尸检可发现小脑浦肯野细胞大量丢失[15]。经肿瘤治疗和免疫治疗，Tr抗体滴度可下降或转为阴性[15]，但多数患者临床症状改善不明显，仅有部分患者共济失调症状可部分缓解，甚至完全缓解，但有研究发现该病预后与发病年龄相关，≤40岁的患者其预后明显好于大于40岁的患者[15]。本例患者中年男性，隐匿起病，进展病程，症状达峰时间2个月。主要表现为小脑性共济失调。查体：构音障碍，双眼可见凝视性水平眼震，四肢肌张力稍低，双侧指鼻试验、跟膝胫试验不准，站立不稳。辅助检查：脑脊液白细胞数轻度增多，脑脊液蛋白稍高；血清Tr抗体强阳性，脑脊液Tr抗体弱阳性；头颅MRI未见小脑结构异常，PET/CT见双侧小脑半球葡萄糖代谢轻度减低。经免疫治疗，患者病情得以稳定，自觉稍有缓解，但不明显。

HL的诊断多在神经系统症状出现之后，相隔时间中位数在3～5个月，肿瘤分期多在Ⅰ-Ⅱ期，最常见的病理类型是结节硬化型[10]。与其他抗体介导的PCD相比，Tr抗体介导的PCD中位生存期(>113个月)明显比Hu、Yo、Ri抗体长[14]。另外，Tr抗体阳性者也可出现其他临床表现，如边缘性脑炎、脑干脑炎、球后视神经炎，或合并其他肿瘤，如非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌等，也可不合并肿瘤，其发病机制目前尚不清楚[10， 15]。此例患者经系统排查，未发现肿瘤。

2.2 诊断

2.2.1定位诊断：患者眩晕、双眼凝视性水平眼震，定位于前庭神经核及其联系纤维。双侧指鼻试验、跟膝胫试验不准为肢体共济失调，以及四肢肌张力减低，定位于双侧小脑及其联系纤维。站立不稳为躯干共济失调，定位于小脑蚓部。综合定位于前庭小脑系统。

2.2.2定性诊断：该患者临床特点不突出，副肿瘤综合征抗体回报前，曾按照MIDNIGHTS诊断原则进行分析排查。(1)营养代谢性(metabolic， M)：患者隐匿起病，病情进展较快速，维生素B12水平正常，否认既往胃肠道疾病史、酗酒史，症状和体征提示小脑性共济失调为惟一的临床表现，为不支持点，但患者C13呼气试验阳性，血清内因子抗体阳性，血叶酸水平低，暂不除外营养代谢障碍所致共济失调。(2)免疫介导性疾病(inflammation， I)：患者表现为进展性共济失调，脑脊液白细胞和蛋白轻度升高，经激素治疗，虽症状改善不明显，但脑脊液细胞和蛋白水平明显下降，考虑免疫治疗有效，为支持点；该患者为隐匿起病，不符合常见的免疫介导性疾病的特点，需进一步化验免疫指标。(3)变性病(degeneration， D)：该患者隐匿起病，但进展较快，2个月达高峰，且无自主神经受累表现，脑脊液细胞数及蛋白水平增高，不支持该诊断。(4)肿瘤相关 (neoplasm，N)：该患者虽隐匿起病的特点不符合PCD，且既往无肿瘤病史，近期无体重下降，目前无肿瘤证据，但副肿瘤综合征常出现于肿瘤诊断前，且患者多项肿瘤标记物升高，目前不能排除PCD，需完善副肿瘤综合征抗体，并系统排查肿瘤。(5)感染性(infection，I)：患者隐匿起病，病前无发热、感冒样症状，无相关流行病学史，血清梅毒、莱姆病抗体阴性，基本可排除急、慢性感染性疾病。(6)腺体和内分泌疾病(gland，G)：桥本脑病可累及小脑，但该患者甲状腺自身抗体为阴性，甲状腺超声正常，目前无自身免疫性甲状腺病的证据，不支持该诊断，其甲状腺功能检查异常考虑和疾病状态有关。(7)遗传病(heriditary，H)：患者否认家族类似病史，且病史短，病情进展较快，脑脊液细胞数及蛋白水平增高，故不支持。(8)中毒(toxication，T)：患者否认毒物接触史及特殊用药史，故不支持。(9)血管病(stroke，S)：患者为隐匿起病，数月内逐渐进展，既往无高血压、糖尿病，影像学无小脑结构性改变，故不支持。综上所述，副肿瘤综合征抗体回报前，需考虑营养代谢性、免疫介导性(包括副肿瘤性)病因，副肿瘤综合征抗体回报后示血清和脑脊液Tr抗体阳性，结合患者表现为隐匿起病的、进展性、孤立的小脑性共济失调，糖皮质激素治疗有效等特点，Tr抗体介导的小脑性共济失调诊断成立，因该抗体与HL密切相关，予以查全身浅表淋巴结超声、胸部及腹部CT均未发现肿瘤，进一步查全身PET/CT仍未发现肿瘤，但可见双侧小脑葡萄糖代谢轻度减低，支持此诊断。

由上可见，本例血清和脑脊液Tr抗体阳性的患者，主要表现为2个月内逐渐进展的小脑性共济失调，症状重，mRS评分为4分，脑脊液蛋白和细胞数轻度升高，脑PET/CT可见双侧小脑半球葡萄糖代谢减低，免疫治疗后脑脊液炎性反应减轻，但症状缓解不明显。虽其隐匿起病的特点不典型，但在既往文献中亦可见类似病例报道[15]。总体上该患者符合Tr抗体介导的小脑性共济失调。但此患者暂未查及肿瘤，随访中应继续关注。

综上，Tr抗体介导的小脑性共济失调多发于中年男性，亚急性起病，病情在数周到数月内进展，可致患者丧失生活自理能力，经系统排查通常可发现HL，部分患者早期治疗可获得部分甚至完全缓解，提示该病一经诊断，应尽早治疗，在小脑储备尚充分时对其病理过程进行干预，可使患者获益。