脑出血术后癫痫的诊疗进展

周雪娇 王建 徐祖才

脑出血(intracranial hemorrhage，ICH)是临床上常见的脑血管疾病，具有高发病率、高致残率和高病死率等特点。由于ICH破坏了正常的脑组织结构，对危重症而言，血肿清除可有效减轻脑组织结构损伤，因此、外科手术是ICH的主要治疗方法之一。ICH的外科手术治疗又分为传统的开颅手术和立体定向微创治疗[1]。癫痫是神经科常见疾病和症状，其机制尚不清楚，目前认为神经递质失衡、离子通道异常，线粒体功能障碍以及神经胶质细胞受损等有因素关，无论何种起因，最终均导致脑部神经元兴奋性异常及异常同步化放电[2]。ICH术后癫痫是在ICH的基础上，遭受手术的二次损伤后，引起脑部神经元高度同步化异常放电导致的临床综合征。ICH及手术创伤可破坏脑组织和血管，引起脑部缺血缺氧以及自由基的堆积，使得神经元出现变性或坏死，小胶质细胞增殖等因素有关[3]。作为ICH术后的常见并发症之一，临床上需深入了解ICH术后癫痫的发生及其诊疗特点，以便对该病能合理规范的诊治，改善患者的预后及生存质量。基于上述原因，本文对ICH术后癫痫的新进展，包括流行病学、发病机制、临床表现、诊断及治疗等进行综述。

1 流行病学

ICH是神经科常见病，在全部脑卒中中的发病率仅次于缺血性卒中。据统计，全球ICH的患病率在亚洲国家占所有脑卒中患者的25%～55%，欧美国家ICH仅占所有脑卒中患者的10%～15%[4]。全球癫痫的患病率约为0.5%～0.7%，我国约有近1000万患者，且有增加的趋势，约10%的人一生中会出现癫痫发作[5-6]。脑卒中是老年人癫痫发作最常见的病因，占所有癫痫发作的39%～45%(ICH约占其中的63%)[7]。癫痫作为ICH开颅或微创手术后的常见并发症之一，其发生率平均为11.87%，最高可达42.00%[4-6，8]。然而，国内有研究报道，ICH开颅手术后的癫痫发生率约为21.9%，微创手术后的癫痫发生率约为10.0%[9]。

2 发病机制

癫痫的发病机制复杂，目前尚不完全清楚，多认为与遗传、谷氨酸及γ-氨基丁酸(GABA)神经递质失衡、离子通道功能紊乱以及线粒体功能障碍等有关。上述复杂病因最终均导致脑部神经元高度同步化异常放电引起癫痫发作。ICH术后癫痫的确切发生机制尚不清楚，目前认为可能与以下因素有关：(1)ICH后，血液代谢产物(如含铁血黄素)对大脑皮层的刺激、诱发神经元兴奋性异常；脑出血导致血管痉挛、脑血管流量减少及脑组织灌注不足，神经递质紊乱及电解质紊乱，直接压迫或破坏脑组织、导致脑组织结构改变。(2)手术创伤后，引起大脑皮层神经元兴奋性异常等原因有关[10]。国内有文献报道，血肿体积，血肿位置，手术方式，术后再出血以及术前血清炎性因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、C反应蛋白(CRP)和神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平升高均可能是影响ICH术后癫痫发作的独立因素[11]。

目前研究显示，ICH传统开颅手术与微创手术引起癫痫发作的机制可能也有所不同。传统开颅手术后癫痫的机制可能与以下几方面有关：(1)术后颅内血管损伤渗出的血液成分或坏死组织所产生的自由基等各种病理因素导致的神经细胞电生理学改变[12]；(2)术后血液循环变化造成大脑局部缺血缺氧引起脑组织及细胞破坏或变性[12-13]；(3)手术侵入性操作引起的脑部结构性改变，如神经纤维束断裂、血管破裂、小胶质细胞增生与瘢痕形成等，使得异常神经网络形成，导致癫痫发作[12]；(4)手术对大脑皮质的损伤，使得神经细胞兴奋性增加[14]；(5)部分患者未能及时进行缺如颅骨的修补，导致脑组织二次损伤，诱发癫痫发作[14-15]。微创手术后继发癫痫的机制可能有：(1)机械刺激引起应激反应，使得脑内GABA浓度下降，诱发癫痫[16-17]；(2)术中冲洗对脑血管产生刺激作用，诱发脑血管痉挛，使得细胞膜稳定性下降，导致癫痫发作[18]；(3)穿刺针对大脑皮质的直接损伤作用，使得胶质细胞增生，瘢痕形成，导致癫痫发作[19]。

3 临床表现

ICH术后癫痫发作分类，目前仍参考Jennett[20]关于首次癫痫发作的时间分类进行，分为即刻型(术后数小时内发作)、早发型(术后7 d内发作)、迟发型(术后7 d后发作)和癫痫持续状态[21]。早发型以24 h以内发作多见，迟发型以术后数月到数年内发作多见[20，22]。ICH术后癫痫的临床表现不尽相同，与其他原因引发的癫痫无明显特异性，可表现为局灶性发作或全面性发作等。其临床表现主要与出血及手术部位有关，如顶叶术后多发生局灶性发作，颞叶术后多以精神运动性发作为主，额叶术后常表现为全面性发作。即刻型和早发型多以局灶性发作多见，迟发型则以全面性发作多见，癫痫持续状态少见，部分患者可出现视幻觉、失认以及意识障碍等为主要临床表现[7]。

4 临床诊断与鉴别诊断

4.1 临床诊断目前尚没有ICH术后癫痫的独立诊断标准，其诊断首先参照2014年ILAE对癫痫的实用性诊断标准[23]确定临床发作是否为癫痫发作以及属于哪种癫痫发作类型，符合以下两种情况即可明确ICH术后癫痫诊断：(1)ICH术后，间隔24 h出现两次及以上的非诱发性(或反射性)癫痫发作；(2)ICH术后7 d后，出现非诱发性(或反射性)癫痫发作1次，在发作间期脑电图出现癫痫样放电。(3)应除外以下情况：既往有癫痫病史者(病因可能是结构性、遗传性、代谢性、感染性、免疫性或是其他原因)，尤其是本次ICH后癫痫者，在ICH术后再次出现癫痫发作，则ICH手术可能是其复发的诱因，这些情况不能考虑为ICH术后癫痫。

4.2 鉴别诊断ICH术后癫痫主要与以下两种鉴别：(1)心因性发作，因ICH及其后续手术的双重打击，可由心理因素出现发作性症状，其发作时间相对较长，且发作时表现多样，缺乏刻板性，发作期脑电图可进行鉴别；(2)晕厥，因手术创伤以及术后卧床时间较长，尤其在突然体位改变时，可出现晕厥发作，主要表现为发作性意识丧失及姿势性失张力，其更多地表现为面色苍白、周身无力等“缺失”症状，必要时，脑电图检查可鉴别。

5 治疗

ICH术后癫痫的治疗的目的是最大程度地控制发作，改善患者生活质量，其主要治疗方法有针对ICH及其手术后的病因及诱因防治、基础疾病的治疗、抗癫闲药物(AEDs)治疗、手术及其他治疗。

5.1 ICH术后癫痫可能诱因的防治ICH手术患者，在其手术前及手术后均应关注患者的情绪、精神状态及睡眠情况，尤其是病灶位于额颞区，易出现精神症状而躁动不安，不利于术区的恢复，故应及时镇静或抗精神症状的药物治疗；此外，ICH围手术期，患者也可出现睡眠不佳，而睡眠障碍可促发ICH术后癫痫，故对该患者应予以改善睡眠的药物治疗。

5.2 ICH术后癫痫相关的基础疾病治疗ICH的常见病因是高血压，故ICH术后癫痫患者，应积极监控血压；此外，还应改良生活习惯(戒烟戒酒、控制体重等)，并对高血脂、糖尿病、高同型半胱氨酸及心血管系统疾病等脑血管病的危险因素加以监控，以避免其再次发生脑出血。

5.3 ICH术后癫痫的治疗其治疗措施主要有药物治疗，对药物难治性癫痫者，可选择外科病灶切除手术、神经调控术或是生酮饮食等。

5.3.1药物治疗：药物治疗是绝大多数病因所致癫痫的主要治疗方法，且应遵循AEDs的基本治疗原则，然而，相对其他病因的癫痫而言，ICH术后癫痫的药物治疗应在以下几点加以注意：

首先，对ICH后出现癫痫发作者，参考颅脑疾病手术后AEDs应用的专家共识以及国内外不同病因后癫痫诊疗建议。术后24 h内的单次癫痫发作或术后无发作者，是否给予预防性AEDs治疗，尚存争议[24-27]。美国神经病学学会相关指南指出，预防性使用AEDs并不能降低ICH术后癫痫的发生率，然而，对于某些特殊情况的ICH，在其围手术期，国内专家给出了明确建议，在以下情况可以考虑预防性AEDs以减少ICH术后癫痫的发生：近皮层的血肿形成；因术中损伤引流静脉或皮层供血动脉，预期会致脑水肿或皮层梗死；以及既往有癫痫发作病史，血肿位于脑实质者[24，28-29]。然而，一旦ICH术后出现癫痫持续状态，均应积极按照相关指南处理[30]。

此外，还应关注ICH术后癫痫的药物选择，这与ICH术后癫痫患者的年龄(尤其是老年患者)和其基础疾病的用药情况有关，需评估药物副作用、药物间的相互作用以及患者的身体耐受程度和经济负担状况来综合考虑，若情况允许，则通常可选用新型抗癫痫药物。

最后，还应注意ICH术后癫痫的药物减停，一般而言，如无发作时间持续2～3年，经脑电图评估，在专科医师指导下，可考虑逐渐减停药物，减停时间持续6～12个月[13]。然而，ICH术后癫痫患者，如与其他结构性病变的病因所致癫痫者相同，因其脑内结构病灶明确，病理基础稳定，减停药物应更加谨慎，在定期追问发作情况的同时，还应动态观察脑电图情况，一旦出现临床发作或是脑电图放电，则应恢复AEDs治疗。

5.3.2针对ICH术后癫痫的手术治疗及其他非药物治疗：对于发作控制不佳的患者，在尝试调整AEDs治疗方案后，药物治疗仍然难以控制的药物难治性癫痫患者，则应启动术前评估，以精准定位致痫灶，提高手术疗效[31]。而对ICH术后癫痫而言，首先应评估患者是否能承受ICH手术后的二次手术，如可以手术，则术前致痫灶的准确定位也很重要，尤其对于致痫灶位于原ICH术区者，这样既可提高抗癫痫疗效，也可最大程度地减少对患者的脑损伤。然而，如果术前评估及深部脑电监测仍然不能明确致痫灶时，则应与家属充分沟通后，可考虑行姑息性手术(软膜下横切术、半球切除术)、神经调控技术(迷走神经刺激术)和生酮饮食等，或是多种方式联合治疗，以提高癫痫发作的临床控制[32]。

综上所述，ICH术后癫痫是常见且严重的并发症之一，应及时诊断和治疗，然而，因其具ICH及其手术双重病因学特点，使得脑内结构性病理基础长久而稳定地存在，在合理选择AEDs，长期规律进行治疗后，即使临床发作控制，减停后复发风险仍高；而对药物难治性患者，则应及时进行术前评估，选择适当的非药物治疗，以最大程度提高患者的生活质量及改善预后。