神经副肿瘤综合征

董会卿

神经副肿瘤综合征(paraneoplastic neurologic syndromes，PNS)是一组与恶性肿瘤相关，非代谢感染、退行性、转移性或医源性的神经系统疾病受累的疾病。经典的PNS包括了脑脊髓炎、边缘性脑炎(limbic encephalitis， LE)、亚急性小脑变性、感觉神经病、Lambert-Eaton肌无力综合征(Lambert-Eaton myasthenic syndrome，LEMS)、皮肌炎等[1]。目前认为，部分PNS发生与肿瘤神经元抗体相关，其病程特征通常是亚急性起病、进行性进展之后病情趋于稳定。少数PNS病例可在原发性PNS后出现第二个PNS。PNS最常见的原发性肿瘤包括了小细胞肺癌(small-cell lung cancer，SCLC)、卵巢癌、乳腺癌、神经内分泌肿瘤、胸腺瘤和淋巴瘤。PNS的症状通常出现在发现恶性肿瘤之前，因而易导致误诊。诊断PNS对于早期干预原发性疾病，稳定和改善症状尤为关键。

目前普遍认为PNS发病是由免疫介导的，原发性系统肿瘤表达了正常情况下仅表达于神经元的蛋白，机体免疫应答产生抗神经元抗体，从而导致临床症状；这些抗体可以在血清和脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)中检测到。上述抗体可以作为识别PNS原发性肿瘤的生物标记物，有助于诊断特定类型的肿瘤。自身免疫的遗传易感性和/或前驱病毒感染可能对PNS发病有一定影响。然而，目前在一定比例病例中仍不能明确PNS的发病机制。

本文按照中枢神经系统(central nervous system， CNS)、脊髓、周围神经、神经肌肉接头和肌肉等受累解剖部位，综合PNS疾病谱各相关疾病的研究现状，对PNS的临床特征(包括影像学特征)和相关抗体等的临床意义及其相互联系进行探讨，希望对临床诊治PNS有所帮助。

1 副肿瘤性小脑变性(paraneoplastic cerebellar degeneration， PCD)

1.1 临床特征PCD是最常见的CNS副肿瘤性神经综合征，其特征性表现是亚急性起病的躯干和肢体共济失调、构音障碍和眼震。约40%患者以非对称性的共济失调起病，随着疾病的进展发展为对称性受累[2]。通常数周内进展为全小脑受累，个别情况下进展更快。在疾病的早期，CSF检查可提示炎性反应(白细胞计数升高、蛋白质增加和鞘内合成IgG升高)，但神经影像学检查正常；数月至数年后的晚期神经影像学检查常提示弥漫性小脑萎缩[3]。

1.2 相关抗体约60%的PCD与肿瘤神经元抗体相关，少数病例与电压门控性钙离子通道(voltage-gated calcium channels，VGCC)抗体相关。最常见的肿瘤神经元抗体为Yo、Hu、VGCC和VL2 /CRMP5抗体，Tr抗体较少见。Yo抗体阳性的PCD患者生存期明显长于Hu抗体阳性患者(中位数分别是13个月和7个月)[4]。Yo抗体与乳腺癌或卵巢癌相关，Tr抗体与淋巴瘤相关[5]。

PCD相关抗体谱在临床研究中不断得到扩展。有研究者在2例合并PCD的黑色素瘤/卵巢癌病例中发现了浦肯野细胞蛋白抗体和碳酸酐酶相关蛋白(carbonic anhydrase-relatedprotein，CARP)Ⅷ抗体，其PCD发作与肿瘤复发同时出现；在2例PCD患者中发现了抗蛋白激酶Cγ(protein kinase Cγ，PKCγ)抗体，其中1例合并非SCLC，另1例合并肝胆管腺癌；在26例PCD合并卵巢癌患者中发现抗RhoGTP酶活化蛋白 26(anti-RhoGTPase-activating protein 26，ARHGAP26)抗体阳性[4， 6-7]。近年来抗体谱进一步扩展。研究发现，2例合并肺腺癌的PCD患者CSF中抗三重基序(tripartite motif-containing，TRIM)蛋白9和67自身抗体阳性[8]，其临床表现均为亚急性重度小脑性共济失调，且免疫调节治疗和肿瘤治疗无法缓解小脑症状；1例老老龄合并弥漫性大B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤的PCD患者抗ZIC4自身抗体呈阳性，其PCD病程特点为隐袭起病、缓慢进展[9]；1例合并SCLC的PCD老年女性患者CV2/CRMP5及抗titin抗体均阳性，除PCD外，该患者还出现运动感觉神经病的神经系统症状[10]。

特异性抗体与癌症类型和神经系统综合征之间存在密切联系。Yo抗体与乳腺癌或卵巢癌相关，Tr抗体与淋巴瘤相关[5]。卵巢癌或乳腺癌合并Yo抗体或霍奇金淋巴瘤合并Tr/DNER抗体的患者，小脑综合征相对孤立。PCD并发卵巢癌或乳腺癌，或合并Ri抗体和SCLC时，可伴有眼震或其他眼肌运动障碍；也可能发生喉痉挛。PCD患者合并SCLC及Hu抗体，常合并弥漫性脑脊髓炎。PCD合并SCLC可能发展为LEMS，这些患者常伴有VGCC抗体阳性，但在一些不伴有肿瘤的小脑变性病例中也发现了VGCC抗体[11]，临床应注意鉴别。SOX-1抗体有助于识别PCD相关的隐匿性SCLC，该抗体对SCLC的特异性为100%，灵敏度为49%[12]。

然而，近40%的PCD患者抗体检测结果是阴性的。临床上，急性或亚急性起病的病程特点可作为PCD与慢性退行性疾病鉴别的依据；CSF和磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)有助于PCD与软脑膜病变鉴别。同时，还应考虑与维生素缺乏和药物毒性(如苯妥英、阿拉伯糖苷C)所致的神经系统综合征进行鉴别诊断。一项临床研究分析了180例血清抗体阳性和39例血清抗体阴性PCD患者的临床特征，两组患者临床特征相似，但原发性肿瘤谱不同，其中血清抗体阴性女性患者中淋巴瘤患病率较高而妇科肿瘤患病率较低；男性患者中，血清抗体阴性患者的非SCLC和泌尿生殖系统肿瘤的患病率高于血清抗体阳性者[13]。

1.3 治疗及转归PCD通常对治疗反应(包括肿瘤定向治疗和免疫治疗)欠佳，这可能与早期T细胞介导的不可逆性小脑浦肯野细胞损伤有关。尽管Hu或Tr抗体阳性的PCD患者较Yo抗体阳性PCD的残疾风险更低，但大多数患者会进展为依靠轮椅活动。强化住院康复训练对功能恢复具有一定作用。

2 LE

2.1 LELE通常指与肿瘤抗神经元抗体(如Hu抗体)和细胞表面抗体〔α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体(alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR)〕相关的LE，其他LE称为特发性的LE[14]。LE的临床特征是亚急性起病的短期记忆丧失、癫痫发作、易怒、抑郁和认知能力下降。LE的临床特征、相关的肿瘤和临床转归取决于免疫反应类型(细胞免疫或体液免疫)。SCLC患者的Hu抗体阳性时，LE很少是孤立存在的，通常合并弥漫性和多灶性脑脊髓炎。CV2/CRMP5抗体阳性的LE通常合并感觉运动神经病、小脑性共济失调、舞蹈病、葡萄膜炎和视神经炎。Ma2抗体最常见于与睾丸生殖细胞肿瘤相关的LE，且合并下丘脑和脑干功能障碍的青年男性。此类LE综合征由细胞毒性T细胞介导，因此对治疗反应差。Ma2抗体阳性的LE患者中，约30%可通过肿瘤定向治疗和免疫疗法得到改善[15]。

2.2 细胞表面抗体相关LE综合征此类综合征具有一定特殊性，除LE的临床症状外，每一种疾病均具有特征性表现。例如，AMPAR相关性LE具有明显的精神症状，其中64%与副肿瘤有关。富含亮氨酸的失活神经胶质瘤-1(leucine rich glioma inactivated-1，LGI1)相关的LE通常与低钠血症有关，但仅不足10%的病例是副肿瘤性的。γ-氨基丁酸-B(in contrast gamma-aminobutyric acid-B，GABA-B)相关的LE通常早期伴有严重的癫痫发作，其中约半数是与副肿瘤相关的[16]。LE合并周围神经过度兴奋(Morvan综合征)，是以神经性肌强直、精神症状、自主神经功能障碍和神经性疼痛为特征的脑炎。伴Morvan综合征LE患者通常接触素相关蛋白2(contactin-associated protein 2 ，CASPR2)抗体阳性。CASPR2是CNS和周围神经系统髓鞘包裹的轴突表达的细胞表面蛋白，为VGCC复合物蛋白。这些患者中约40%合并胸腺瘤。这类患者对免疫治疗反应不佳，其原因目前尚不清楚[17]。

3 抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎(anti-N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)

3.1 临床特征抗NMDAR脑炎是与细胞表面抗原抗体相关的最常见脑炎。抗NMDAR脑炎主要表现为精神症状，如记忆力减退、认知障碍、精神病、癫痫发作、异常运动或昏迷。该病主要患病人群是年轻女性和儿童。约50%患者有前驱症状，包括发热、头痛、恶心、呕吐和上消化道症状。抗NMDAR脑炎以行为改变、记忆减退和精神症状起病为特征，之后常进展为重复性眼-口-舌运动障碍、假性节律性手臂和腿部异常运动、舞蹈手足徐动症、动眼危象、角弓反张、肌张力障碍和全身强直，上述症状通常伴有进行性意识丧失(60%～70%)和自主神经功能障碍(50%)。由于通气不足和昏迷，患者通常需要重症监护。癫痫可发生在疾病过程中的任一阶段。儿童患者癫痫发作和异常运动更常见，其他症状与成人相似。与成人相比，儿童常以运动异常、癫痫发作以及行为和语言改变起病。

CSF通常表现为白细胞计数轻度至中度升高、蛋白升高、鞘内合成IgG和寡克隆区带。超过90%的患者在急性期出现脑电图异常，其中1/3表现出δ刷(为NMDAR脑炎的脑电图特征)， 24%～60%出现痫样表现。MRI表现通常是非特异性的，可能提示皮质或皮质下T2/FLAIR异常。

副肿瘤性NMDAR脑炎的原发性肿瘤具有一定年龄相关性，12岁以上，约50%患者合并单侧或双侧卵巢畸胎瘤；更年轻的患者中仅有6%合并畸胎瘤；畸胎瘤在老年患者(>45岁)中罕见。此外，男性患者中，只有6%合并肿瘤，偶有淋巴瘤[16]。

检测到靶向GluN1受体特定表位的IgG抗体可以辅助诊断抗NMDAR脑炎[18]。目前已有动物模型证实了该抗体的致病作用[19]，该抗体具有抗NMDAR脑炎特异性，不应与靶向NMDAR其他亚基的抗体或IgA或IgM亚型的抗体相混淆。

3.2 治疗与转归抗NMDAR脑炎的治疗原则主要是摘除肿瘤和免疫治疗，患者通常可以完全康复，且复发率较低。约半数患者对糖皮质激素、静脉注射丙种免疫球蛋白和/或血浆置换治疗反应良好，其他患者需要利妥昔单抗和/或环磷酰胺治疗。因为早期和积极的治疗可减少复发风险，目前有些医学专家考虑将利妥昔单抗作为初始治疗方案。

4 脊髓病

脊髓也是副肿瘤免疫反应的攻击目标。快速起病、进行性进展的脊髓病可能复发或为单相病程。据报道，抗Hu抗体阳性PNS患者可出现亚急性起病、孤立性累及脊髓前角运动神经元的运动功能障碍[14]；Ducray等[20]报道的4例抗Hu抗体阳性PNS患者中3例患者的运动神经元综合征为第二个PNS。大多数脊髓病病例中，脊髓病同时合并其他神经系统综合征(副肿瘤性脑脊髓炎)。然而，Flanagan等[21]的一项研究观察了31例亚急性起病的PNS患者，此组患者大多发展为严重的孤立性脊髓病。其中15例患者CSF细胞增多；20例脊髓MRI显示T2异常信号，病灶超过3个脊髓节段14例，对称性累及灰质或脊髓束15例，MRI钆剂增强13例；抗CV2/CRMP5抗体是最多见的抗体，SCLC和乳腺癌为最多见肿瘤；免疫疗法和癌症治疗效果均不佳，26例接受治疗的患者中只有3例恢复良好。

5 副肿瘤性周围神经病

副肿瘤性周围神经病综合征主要包括副肿瘤性感觉神经元病(paraneoplastic sensory neuronopathy，PSN)和自主神经病(慢性假性肠梗阻)。

PSN的病程特征是亚急性起病、快速进展，表现为感觉异常和早期痛觉丧失，大多为不对称或多灶性，以上肢更常见[14]。PSN患者脑神经也可受损，表现为面部麻木、感觉性听力障碍或味觉丧失。大多数PSN患者的神经病变先于肿瘤症状。尽管PSN可能发生于腺癌、淋巴瘤和胸腺瘤等各类肿瘤中，但最常见的潜在肿瘤是SCLC 。约80%的PSN患者存在副肿瘤性自身抗体，以抗Hu抗体和抗CV2/CRMP5抗体最常见。

抗Hu抗体相关性PSN常累及CNS(脑脊髓炎)，约25%的病例表现为孤立性感觉神经受累。当抗CV2/CRMP5抗体阳性时，PSN常与小脑性共济失调、LE或视神经病变重叠。与抗Hu抗体阳性患者不同，抗CV2/CRMP5抗体相关的PSN常表现为混合性轴突和脱髓鞘性神经病变，可有运动功能受累，以下肢多见，疼痛症状较少。

对于抗Hu抗体或抗CV2/CRMP5抗体阴性的感觉神经元病患者，如果经肿瘤治疗后症状明显改善，则支持PNS的诊断，否则不能确定其与肿瘤的相关性。原发性肿瘤很可能非常隐袭，需要注意筛查肿瘤，尤其是SCLC。如果怀疑PNS但未发现肿瘤，建议在神经系统综合征发作后3～6个月内重复筛查，并于之后每6个月重复筛查，持续4年。

自主神经病目前关注较少，临床所见主要是慢性假性肠梗阻，相关机制尚不明确。

6 神经肌肉接头病

LEMS是罕见的自身免疫性神经肌肉接头疾病，其典型临床症状是进行性肌无力、自主神经功能障碍(口干、勃起功能障碍和便秘)和反射消失。诊断LEMS应基于临床特征、肌电图表现和VGCC抗体阳性。50%～60%LEMS病患者有神经内分泌特征的SCLC及神经系统症状。85%～90%的LEMS患者VGCC抗体阳性，副肿瘤性LEMS患者抗体阳性率几乎达到100%。LEMS是VGCC抗体直接介导致病的，该抗体通过下调突触前VGCC而减少乙酰胆碱释放。此类抗体在自主神经系统也有类似作用，体外实验发现LEMS抗体可在副交感神经和交感神经神经元表面下调VGCC。现有研究表明，伴有LEMS的SCLC患者预后优于不伴有LEMS的SCLC患者[22]，而且SCLC患者的免疫反应可能抑制或清除肿瘤[23]。在非副肿瘤性LEMS患者中，HLA-B8-DR3-单倍型可能是遗传易感因素[24]。

7 副肿瘤性肌病

25%的皮肌炎是副肿瘤性的。现已发现皮肌炎综合征特异性抗体Mi2、Jo1、SRP抗体，但仍不能明确肿瘤相关的抗体或生物标志物。皮肌炎相关肿瘤最常见的是卵巢癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、结肠直肠癌和淋巴瘤[25]。初诊皮肌炎时必须考虑广泛性肿瘤筛查，以3年为周期重复筛查可以提高检出率[26]。

综上，PNS是一组免疫相关的临床表现多样的疾病谱。目前尚未能识别每种PNS的相关免疫反应。已知PNS中，神经元抗体的副肿瘤病因已得到证实，并能指导筛查肿瘤，此类抗体相关的综合征通常对治疗效果不佳，但早期启动治疗能够稳定或轻度改善症状；神经元细胞表面抗体与神经系统综合征相关，但不能指导确诊是否患有肿瘤，相关综合征治疗效果好，症状可显著改善或完全恢复。