空气污染与认知障碍的关系及其机制的研究进展

李婧婧 张巍

认知障碍是一组以认知缺陷为主要临床表现的综合征，涉及许多脑部及躯体疾病。其中阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)及血管性痴呆(Vascular dementia，VaD)是两种较为常见的脑部疾病类型。近年来，空气污染物与包括AD在内的多种认知障碍疾病的关系日益受到关注。空气污染物是一种复杂的混合物，包括悬浮的颗粒物质(particulate matter， PM)、臭氧、硫氧化物、氮氧化物、挥发性有机化合物(如苯、甲苯和二甲苯)和金属(如铅、锰、钒和铁)等，其常见的来源是化石燃料的燃烧和工农业生产过程。空气污染与呼吸及心血管系统疾病的关系已被充分证明，最近的研究表明空气污染可能导致认知障碍疾病的患病风险增加。本文将对空气污染物与认知障碍疾病的关系及其潜在机制进行综述。

1 空气污染物与认知障碍疾病的关系

1.1 PMPM是由不同化学成分的液体和固体颗粒组成的混合物，目前将其中空气动力学直径小于2.5 μm的悬浮颗粒物定义为PM2.5。由于PM2.5颗粒细小，在大气中停留的时间长，易于进入肺部，对人体造成的危害较大。

动物实验和人类尸检研究均表明PM暴露不仅会对大脑的血管造成破坏，还会通过循环或嗅觉神经进入大脑[1-2]，诱导AD的发生[3]，参与包括引起β淀粉样蛋白(β amyloid，Aβ)42水平升高、tau的过度磷酸化，形成神经炎性斑和神经原纤维缠结，导致神经炎性反应等过程，促进神经元变性和死亡[2，4]。在Ailshire等[5]进行的一项大规模流行病学研究中，研究对象为近14 000名50岁及50岁以上的美国成年人，研究结果表明每年暴露于PM2.5越高者，其认知功能测试成绩越差，尤其是代表痴呆早期症状的情景记忆功能明显受损。

1.2 交通相关空气污染几乎所有交通相关空气污染，包括二氧化氮(nitrogen dioxide，NO2)、氮氧化物、黑炭或交通颗粒物质等的暴露均与认知障碍相关[6]。一项为期15年的前瞻性队列研究评估了瑞典北部一个主要城市的居民长期暴露于交通相关的空气污染物(主要是氮氧化物)与痴呆发病率之间的关系，结果显示，在基线1806名参与者中，191人在试验期间被诊断为AD，111人被诊断为VaD，且高水平暴露者比低水平暴露者痴呆的患病率更高，进一步证实交通相关的空气污染是AD与VaD重要的危险因素之一[7]。

1.2.1NO2与一氧化碳(carbonic oxide，CO)：NO2和CO是交通相关空气污染物的主要成分。有研究者对台湾国民健康保险研究资料库的数据进行分析，将NO2和CO划分为4个浓度梯度，结果显示随着NO2和CO的暴露浓度的增加，患痴呆的风险增加[8]。该研究结果表明两种污染物可能以剂量依赖的方式增加了患痴呆的风险。

1.2.2黑炭：黑炭是交通相关空气污染的标志之一。研究表明暴露于黑炭与老年男性认知功能下降相关，黑炭浓度每增加1倍，研究对象简易智力状态检查(Mini-mental State Examination，MMSE)量表得分≤25分的几率即可增加1.3倍[9]。这提示交通相关空气污染物与老年人认知功能下降相关。

1.3 金属关于金属与认知障碍风险之间的联系，现存的证据相对较少。目前的研究表明，长期暴露于铅、锰、铝等金属环境污染物中会增加认知障碍风险。空气污染物中的铅主要来自含铅垃圾的焚烧、含铅汽油的燃烧以及工业排放。铅的神经毒性现已得到确证，成人流行病学研究显示铅的累积暴露与认知功能的加速下降相关。此外，动物模型研究还表明早期接触铅与晚发性AD之间存在因果关系[10]。一项针对居住在俄亥俄州两个城镇的成年人进行的研究表明，工业来源的锰可对认知功能造成损害，且暴露于锰与工作表现、视觉空间记忆和语言技能降低有相关性[11]。一项对法国西南部近4000名老年人的前瞻性队列研究发现，摄入铝达1 mg/d会使患痴呆的风险增加1倍[11]。

1.4 臭氧一项队列研究纳入台湾95 690例年龄≥65岁在2001年—2010年新诊断的AD患者，探讨AD与长期暴露于臭氧及PM2.5的关系[12]，结果表明长期暴露于高于美国环保署现行标准的臭氧和PM2.5会增加罹患AD的风险。

1.5 有机溶剂甲苯是目前最为常见的有机溶剂之一。现有研究发现暴露于甲苯与记忆障碍、抑郁和频繁的头痛有关[13]。然而，目前并没有报道表明，长期暴露于油墨、染料、油漆等其他富含有机溶剂的环境中会影响认知障碍发生的风险。

需指出的是，多种空气污染物成分可为同一来源，甚至彼此之间存在化学反应，这些污染物的水平通常在空间和时间上相互关联相互影响，因而很难从生物学角度解释每种污染物的独立影响。

2 空气污染与认知障碍的神经影像学研究

神经影像学在一定程度上有助于深入了解认知障碍潜在的病理过程。长期暴露于空气污染可能对于认知相关的大脑结构产生影响，导致认知障碍的发生。这些变化可以通过不同的磁共振成像(magnetic resonance imaging， MRI)技术进行检测。

2.1 灰质在老年人群中进行的关于区域脑容量的研究均未发现暴露于空气污染物与皮质下脑结构(如海马、杏仁核和基底核)的容量之间存在显著关联[14]，但集中在灰质方面的研究却得出不同结果。在女性健康计划记忆研究(the Women’s Health Initiative Memory Study，WHIMS)中，所收集的1365名长期暴露于PM(平均3年)的老年妇女(年龄71～89岁)的头颅MRI数据，通过全脑基于体素的形态学分析显示，暴露于PM2.5与背外侧和内侧前额叶皮质体积缩小相关，这些区域与较高级的认知功能相关，如工作记忆、情景记忆和执行功能[15]。该研究结果提示长期接触PM2.5可能加速老年妇女灰质的丧失，而较低的灰质体积则反映了神经元的皱缩以及突触棘、树突分支、突触数量的减少，这些改变均将严重影响认知功能。

2.2 白质现有研究结果一致表明，空气污染物可使脑白质体积缩小。WHIMS研究结果显示，与接触PM较少的女性相比，在PM水平较高的区域生活至少6～7年的参与者脑白质体积更小，且PM对白质体积的影响主要集中在额叶、顶叶和颞叶，具有区域性分布特点[15]。白质体积减小反映了少突胶质细胞和/或髓鞘的损伤，这些改变均与认知功能减退有关。此外，白质体积缩小可能使大脑的总容量也缩小，这是年龄相关脑萎缩的一个标志[15]。

2.3 小血管病变有证据表明，包括梗死、白质病变、微出血在内的脑小动脉、小静脉的病理改变在老年人群中很常见，并很可能与老年人的认知功能较差相关。一项纳入236例认知障碍患者的临床研究探讨了居民与主干道路的距离以及PM2.5年平均水平与脑实质分数、白质高强度体积和大脑微出血之间的关系，结果并没有观察到两者之间的联系模式[16]。但在后续的研究中，纳入1011名居住在新英格兰地区的60岁以上的健康受试者，探讨长期暴露于PM2.5与大脑总容量、海马体积、白质高强度体积和隐源性脑梗死之间的关系，结果表明长期暴露于PM2.5与较低的大脑总容量和更多的隐源性脑梗死相关[17]。

3 空气污染物造成脑损害的途径

目前尸检结果已经确认了人脑中存在PM[18]，提示空气污染物可能直接损害脑组织。此外，空气污染物可能通过引起心脑血管、肺及免疫系统的改变，继而产生循环系统炎性介质，间接损害脑组织[17-18]。现有研究表明，空气污染物可能通过以下途径进入脑组织并造成损害。

3.1 呼吸道空气污染物可能沉积于气道及肺泡表面，被巨噬细胞吞噬并进入间质，从而从呼吸道转移到大脑。可溶性成分和非常小的颗粒也可通过呼吸道表面直接吸收进入体循环[19]，进而通过受损的血脑屏障等结构进入脑组织造成损害。

空气污染物还可以通过鼻腔嗅上皮直接运输部分吸入的物质，空气污染物经鼻黏膜、嗅神经进入嗅球，进一步在中枢神经系统中分布于海马等部位[1]。

3.2 血脑屏障空气污染物可能通过损伤脑血管内皮细胞从而改变血脑屏障的通透性，进而通过受损的血脑屏障进入中枢神经系统。此外，在血脑屏障被破坏的情况下，循环系统炎性介质也更容易进入中枢神经系统，从而对大脑产生影响。

3.3 胃肠道胃肠道是脑-肠轴一部分。空气污染物也可以通过胃肠道中的感觉传入信号与中枢神经系统沟通。较大的PM颗粒不能进入肺部，而是通过吞咽进入胃肠道。位于肠道的迷走神经背侧核的感觉传入通路可直接与脑干神经元沟通，从而对大脑功能产生影响[2]。

4 空气污染与认知障碍关系的机制

4.1 氧化应激氧化应激被认为是空气污染物对心脑血管和呼吸系统造成损害的主要潜在机制[20-21]。中枢神经系统因为其具有高代谢需求、高能量消耗、广泛分布的轴突和树突状网络、细胞脂质和蛋白质含量高且缺乏抗氧化防御机制，因此在一定程度上易受氧化应激作用的损伤[22]。空气污染物能产生活性氧，消耗内源性抗氧化物质，改变线粒体功能，对脂质结构和DNA产生氧化损伤[23]。已有研究表明，在AD特征性的神经病理改变神经炎性斑及神经原纤维缠结中发现了氧化应激产物增加的证据[24]。

4.2 神经免疫炎性反应小胶质细胞是大脑固有的免疫细胞，是神经免疫炎性反应的主要调节因子，其可产生白细胞介素-1、肿瘤坏死因子-α、前列腺素E2、干扰素-γ和包括过氧化氢、超氧化物和过(氧化)亚硝酸盐等活性氧(ROS)类物质[25]。小胶质细胞过度激活及慢性活性状态均会产生神经毒性，参与神经元损伤的始动及放大过程[26]。现有尸检研究已证实AD患者脑中的小胶质细胞被激活[2]，提示神经免疫炎性反应可能参与了AD的发病过程。

4.3 脑血流的改变空气污染物可通过上述氧化应激反应导致血管壁的ROS产生增多，一氧化氮(NO)是主要的血管舒张因子，ROS可通过改变作为NO的生物利用度或其信号转导过程等多种途径直接改变血管功能或引起血管张力的改变，从而导致血管舒张功能障碍，使相应区域脑血供减少。某些认知领域损害可用认知功能相关的脑区更易受到环境污染物的影响而出现脑血流减少进而引起相应区域脑供血及供氧不足来解释[27]。

4.4 AD生物标记物的变化Aβ42及过度磷酸化的tau分别是AD标志物-神经炎性斑和神经原纤维缠结的主要成分，神经病理学分析显示生活在高污染环境中的人类尸检脑组织中Aβ42及tau的表达增加。一些动物实验结果也支持上述发现。另有研究发现，大鼠吸入柴油机尾气6个月后，脑组织中可检测到Aβ42和tau水平明显升高[28]。一项来自墨西哥的研究探讨了柴油机尾气对中枢神经系统的影响，该研究中将终生暴露于严重的空气污染物的居民(暴露组)和空气污染水平较低的小城镇居民(对照组)的脑组织样本中Aβ42水平进行比较，结果表明暴露组神经元和星形胶质细胞中Aβ42积聚均明显增加[29]。

综上所述，临床、影像学及分子生物学的研究均表明，多种空气污染物与包括AD在内的认知障碍性疾病的发生与进展存在相关性，并可引起脑灰质、白质及大脑总容量的改变，推测空气污染物通过神经炎性反应、氧化应激反应、脑血流改变及神经病理蛋白表达等多种途径导致认知障碍。然而，目前关于空气污染与认知障碍的研究主要集中在流行病学、动物实验及尸检，均未直接、动态地反映认知障碍患者脑内相关机制的发生及进展过程，相关领域仍需深入研究。