肺癌并发静脉血栓栓塞的危险因素与风险评估模型研究进展

陶国芳，杨 苏，方晓眉，郑妙芬，黄丽华

浙江大学医学院附属第一医院，浙江杭州 310003

静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)是恶性肿瘤疾病进展的自然病程及抗肿瘤治疗过程中的常见并发症之一，发生率为4%～20%[1]，也是导致患者死亡的第二大原因[2]。肺癌是发生VTE的高风险肿瘤类型[3]。一项全球性、前瞻性的队列研究显示，在开始抗肿瘤治疗的前6个月，肺癌并发VTE的发生率为6.1%[4]。中国的一项前瞻性队列研究显示，肺癌术后VTE的发生为16.4%[5]。相对于高发病率，肺癌并发VTE的危害不仅限于延长住院时间，增加住院费用，更可能导致高致残率和高病死率[6]。国内外指南推荐对高危患者实行预防性治疗，可有效降低肺癌并发VTE的风险，但美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)也指出，对正在接受肺癌化疗的非卧床患者进行常规血栓预防的益处尚未得到明确证实[7-8]。肺癌是出血性疾病，但此类患者同时又处于高凝状态，这使得临床治疗产生矛盾[9]。应用血栓风险评估模型对肺癌患者进行VTE风险评估，筛选高危人群，识别最有可能受益的患者并对其实行VTE初级药物、物理预防，是肺癌患者VTE管理的基础和减少抗凝风险的保障。本文通过综述肺癌发生VTE的风险因素及肺癌相关血栓风险评估模型，为临床选用合适的个体化血栓评估模型提供依据。

1 肺癌并发VTE的危险因素

1.1 肿瘤类型及基因因素

一项英国的队列研究显示，相比肺鳞癌，肺腺癌发生VTE的风险较高[10]。中国的一项前瞻性研究也得出相似结论，肺腺癌患者的VTE风险是非腺癌患者的2.4倍[11]，与早期的研究结果一致[12]，即肺腺癌组织学类型会增加VTE发生的风险。同样，肿瘤晚期也会增加VTE发生的风险，Li等[13]研究了629例II～III期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，认为与IIA～IIIA期相比，IIIB期与VTE风险增加显著相关，且分期为N3人群有更高的VTE发生风险。而基因因素对VTE的影响也不容忽视，Dou等[11]认为表皮生长因子(EGFR)野生型患者的VTE风险比EGFR突变型高1.81倍，EGFR突变与中国NSCLC患者VTE风险呈负相关。Zer等[14]研究表明，间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排的NSCLC患者在整个病程中VTE的发生风险增加。由此可见，肺腺癌、晚期肺癌、基因突变与VTE的发生密切相关。

1.2 治疗因素

手术、化疗、中心静脉导管等肺癌治疗手段也是并发VTE的重要风险因素。手术切除病灶是早期肺癌的重要治疗手段，但术后并发VTE的风险将增加。Li等[15]检索了从1983年至2017年关于术后静脉血栓的8 547篇文献，最终对136项研究进行系统评价和Meta分析，发现肺癌术后静脉血栓发生率为8.1%。而中国的一项单中心前瞻性队列研究发现，未经VTE预防的肺癌术后患者，VTE发生率可高达16.4%[5]。Walker等[10]随访了1997年至2006年确诊肺癌的10 598例患者后，发现化疗是增加VTE风险的独立因素，肺癌患者接受化疗发生VTE的风险是未化疗的2.1倍，这可能与化疗后血小板促凝活性增高，导致NSCLC高凝状态有关[16]。不仅如此，肺癌常用化疗药物顺铂亦与VTE风险显著相关[17]，有研究表明以顺铂为基础的化疗方案比基于卡铂/奈达铂的方案具有更高的VTE发生率[18]。经外周置入中心静脉导管(PICC)和输液港是肺癌患者常用的静脉通路，同时也是并发VTE的危险因素。在我国肺癌患者中开展的一项研究显示，PICC相关性上肢静脉血栓形成发生率为5.2%[19]，输液港的应用同样与肺癌患者VTE的发展有显著关系(OR1.93，95%CI1.15～3.25)[20]。

1.3 患者自身因素

患者的年龄、基础疾病、种族等自身因素对肺癌并发VTE也有一定相关性。Zhang等[21]发现高血压、白细胞增多与新诊断的肺癌发生VTE有显著的相关性。Wang等[22]对4 726例肺癌患者进行回顾性分析，显示浆液性渗出、发热、白细胞增加、低钠血症(Na+<130 mmol/L)、丙氨酸氨基转氨酶(ALT)升高与VTE的风险增加有关。在正常人群中，随着年龄的增加,VTE风险也会增加，但在肺癌患者中年龄与VTE发生风险可呈负相关，Chew等[12]研究中发现NSCLC中<45岁的患者VTE两年累积发病率最高，发生VTE的风险是75岁以上患者的3倍。另一研究结果也表明，年龄<60岁的肺癌患者并发肺栓塞的风险更高[23]。除此之外，VTE发病率与种族也密切相关，VTE风险最高的是非裔美国人，其次是白人和西班牙人，最低的是亚洲人[24]。一项大型研究对美国91 933名肺癌患者随访6个月，发现非裔、白人和西班牙裔VTE发生率为7.2%～7.6%，而亚裔只有3.7%[12]。

2 肺癌相关VTE风险评估模型

2.1 Caprini风险评估模型

Caprini风险评估模型最初由美国外科医生Caprini及其团队依据外科患者的特点建立的住院患者血栓发生风险模型[25]，并在2005年、2010年两次对其修正。该模型包含约40个风险因素，涉及年龄、病史、实验室检查及手术时间，根据风险程度赋值1～5分，可多选，分值累积相加。其中分低危(0～1分)、中危2分、高危(3～4分)、极高危(≥5分)4个等级，根据评分等级推荐相应预防措施及持续时间。美国胸科医师学会第9版推荐Caprini风险评估模型用于非骨科手术VTE的风险评估[26]，中国相关指南[1]也推荐其用于肿瘤患者血栓风险评估。早期国内肺癌围手术期的血栓风险评估常用Caprini风险评估模型，但实际使用发现，所有肺癌手术患者均达到VTE高危风险，缺乏特异性。因此胸部恶性肿瘤围术期静脉血栓栓塞症预防中国专家共识(2018版)[7]推荐对手术的肺癌患者使用改良Caprini风险评估模型进行动态评估。改良Caprini风险评估模型将风险分级简化为3个级别：低危(0～4分)、中危(5～8分)和高危(≥9分)。Hachey等[27]对232例肺癌手术患者研究发现,VTE风险随着分值增加而增加，评分低、中、高风险组的VTE发生率分别为0%、1.7%和10.3%，以9分为风险截断值，其敏感性、特异性和准确性分别为83.3%、60.5%和61.6%，认为其适用于肺癌手术的VTE风险评估。另一项研究也证明对肺癌手术患者应用改良Caprini风险评估模型，并采取相应的预防措施，可减少VTE的发生，且无出血并发症[28]。但是改良后的Caprini风险评估模型同样存在缺陷与问题，首先，评估模型中的leidenV因子、凝血酶原G20210A突变，蛋白C或S缺乏等风险因素并不是常规检查的内容，导致评估缺项，从而低估部分患者VTE风险；其二，风险因素涉及40多个项目，评估繁琐且费时；在“年龄”风险因素上，危险分数随着年龄增加而递增，这与Chew等[12]、Zhang等[23]的研究结果(肺癌患者中年龄与VTE发生风险呈负相关)的观点不一致，存在矛盾。

2.2 Khorana评分模型

Khorana评分模型是一项通过对2 700例肿瘤患者开展前瞻性研究而建立的评估模型。该模型包含6项风险因素，分别为胃癌或胰腺癌(2分),肺、淋巴、妇科、膀胱或睾丸肿瘤(1分)，血小板计数≥350×109/L(1分)，血红蛋白<100 g/L(1分)，白细胞计数>11×109/L(1分)，体质量指数≥35(1分)，总分值为0～7分，其中低危0分、中危1～2分、高危≥3分，分值越高，提示VTE风险越高，以高危险(≥3分)为截断值：阴性预测值为98.5%，阳性预测值为7.1%，敏感性为40%，特异性为88%，研究者认为可用于包括肺癌在内肿瘤患者化疗VTE风险的预测[29]。Khorana评分模型根据肿瘤类型、常见实验室参数、体质量指数来预测化疗相关的VTE，评估因素、检验结果易获得，临床可操作性强。白细胞、血小板计数增加，高风险肿瘤类型均与肺癌并发VTE危险因素一致，但其用于肺癌化疗人群中的有效性却值得怀疑，Mansfield等[30]研究表明Khorana评分模型在评估此类人群的准确性较低，评分中危与高危差异无统计学意义(P>0.05)。这与另一项研究结果一致：Khorana评分高危组的VTE发生率与中危组比较，没有显示出显著差异(P=0.96)，且在接受一线或辅助化疗的肺腺癌患者中，该评分对VTE的发展没有预测作用[31]。

2.3 COMPASS-CAT评分

近年新发表的COMPASS-CAT评分是由Gerotziafas等[32]通过一项包含法国、黎巴嫩、约旦、科威特等多国前瞻性、非介入性研究而建立的VTE风险评估模型。该模型包括肿瘤相关危险因素，激素受体阳性乳腺癌妇女的抗激素治疗或使用蒽环类药物治疗(6分)，确诊肿瘤时间≤6个月(4分)，中心静脉置管(3分)，晚期肿瘤(2分)；易感风险因素，心血管风险因素(包括外周动脉疾病史、缺血性脑卒中、冠心病、高血压、高脂血症、糖尿病、肥胖等两种以内自身原因)(5分)，最近急症住院治疗(5分)，VTE 病史(1分)；生物标记物，血小板计数≥350×109/L(2分)。总分0～28分，评分0～6分为低中危，评分≥7分为高危，该风险评估模型敏感性和特异性分别为88%和52%，阴性预测值98%，阳性预测值13%[32]。COMPASS-CAT适用于乳腺癌、结直肠癌、肺癌或卵巢癌等实体肿瘤化疗患者。Rupa-Matysek等[33]对118例肺癌门诊化疗患者进行回顾性分析结果显示：高Khorana评分，敏感性为10%，特异性为100%，阳性预测值为17%，阴性预测值为83%；高COMPASS-CAT评分，敏感性为100%，特异性为35%，阳性预测值为 24%，阴性预测值为100%；COMPASS-CAT评分能够100%识别出VTE患者，并能更好的区分出VTE发展低危、高危人群。COMPASS-CAT纳入的VTE风险预测因子，可靠且易于收集，临床应用方便，可快速完成风险评估。但COMPASS-CAT在临床应用也存在一些问题，首先纳入的心血管因素本身对VTE发生风险存在着争议；其次由于国情文化差异，中国肺癌化疗一般采取住院方式，而此风险评估模型的设计、验证对象均是门诊肺癌化疗患者；再者，肺癌并发VTE的危险因素与种族密切相关[12]，但从模型的建立、临床验证均无中国肺癌人群的纳入，因此其在国内肺癌化疗人群中的适用性、有效性、准确性有待临床进一步检验。

3 结语

肺癌患者一旦发生VTE预后差，病死率高且住院费用大幅度提高。利用静脉血栓风险评估模型，早期识别高风险人群，并采取积极的预防措施，对改善患者预后、减少抗凝风险具有重要意义。改良Caprini风险评估模型适用于围手术期的肺癌患者VTE评估，但评估条目繁琐费时，部分实验室检查无法获得，危险因素“年龄”也与现部分研究不符，因此其推广性、准确性不佳。Khorana评分模型虽评估条目简单、清晰易获得，但其用于肺癌化疗人群中的VTE预测效果并不理想。COMPASS-CAT评分适用于化疗开始后的任何阶段，预测肺癌并发VTE的风险准确度较高，但此评估模型未在中国肺癌患者中得到验证。我国的VTE风险评估起步比较晚，临床常用的评估工具一般由国外模型直接汉化，但受种族、文化、危险因素等差异的影响，国外模型未必能准确区分我国肺癌并发VTE高风险人群，今后可借鉴国外相关模型研究出符合我国国情的肺癌患者VTE风险评估模型。