富勒烯在生物医药领域的应用研究

王晓蕾

（时代顺成（北京）科技有限公司，北京100070）

皮肤衰老是渐进性身体机能衰退的显著标志。伴随年龄增长以及新陈代谢功能衰退，人体肌肤会逐渐老化，最显著的外观表现就是肤色变暗、质地粗糙、产生各种色斑。维生素C作为抗氧化剂应用在生物医药领域，可以有效抑制皮肤衰老。近年来，越来越多关于皮肤老化机理的研究表明，富勒烯对肌肤防护的功能远高于维生素C。有研究资料表明[1]，富勒烯的抗氧化作用最少高出维生素C125倍以上。此外，富勒烯还是细胞自由基的有效清除剂，其衍生物具有较好的生物活性，可以对细胞产生有效活化和防护功能，延缓细胞衰老。20世纪90年代，富勒烯因其具有清除自由基和抗氧化功效，开始被应用于化妆品领域。21世纪初，在日韩、欧美等发达国家，含有富勒烯成分的化妆品深受众多爱美人士的喜爱。时至今日，含有富勒烯的化妆品虽然价格昂贵，但一直受到高端市场消费者的推崇和青睐。

1 富勒烯物理化学性质

从元素组成来看，富勒烯是由碳原子组成的一类呈椭球形、球形或管柱状的中空分子，同金刚石、石墨一样，都是碳元素典型的同素异形体之一；从结构上看，富勒烯与石墨极为相似，都是由碳原子组成的环状分子堆积而成，但石墨只具有单一的六元环，而富勒烯的环状分子组成多样，既有五元环，也有六元环，七元环偶尔可见。

C60是最常见的富勒烯，由60个均衡分布的碳原子构成，呈独特的足球状笼子结构，因而又被成为“足球烯”。C60属于三维芳香化合物，其成型机理同石墨极为相似：在sp2杂化轨道上，看似孤立的碳原子，会在化学键的作用下彼此相连，形成彼此连接紧密的球形面体。这种类似足球的球笼状结构十分稳定，并表现出高度的对称性和优异的理化性质。

富勒烯极易溶于极性溶液，且可以产生自聚集作用，当与其他生物分子连接后产生的衍生物，既具有富勒烯易于参与化学感应的活性，又能增强生物分子的活性和功能。

2 富勒烯对细胞的防护作用

2.1 灭杀病毒细菌

富勒烯独特的分子结构在生物医药抗病毒活性及抗菌性方面，发挥着重要作用。以富勒烯氨基酸为代表的水溶性衍生物，可以调节和激活细胞微环境，提高免疫系统的免疫反应。Shoji等[2]研究发现，有8种富勒烯衍生物可被用作H1N1甲流的治疗。这些富勒烯衍生物药物进入人体后，对H1N1病毒的核酸内切酶产生了抑制作用，从而达到良好的治疗效果。Grinholc等[3]对富勒烯衍生物的抗菌性进行了研究，发现富勒烯碘化衍生物，在正常日光照射下，可以抑制白色念珠菌、大肠埃希菌的毒性，并对其产生一定的杀伤作用；但在黑暗条件下，并不会破坏细菌的细胞膜，因而不具备对细菌的高度抑制性。Ballatone等[4]制备了卟啉和富勒烯的衍生物（TCP-C60），发现这种衍生物在光环境下，可以灭杀水介质中的大肠埃希菌和金色葡萄球菌。在医疗无菌环境控制中，可以利用TCP-C60控制微生物繁殖。富勒烯衍生物对病毒具有杀伤力，对细菌具有灭活作用，可应用于一些微生物疾病治疗中，如牛皮癣、脂溢性皮炎等，具有良好的防治和治愈效果。

2.2 抑制肿瘤细胞

人体内的肿瘤细胞发展时，将会诱导基质细胞转化为更多的肿瘤细胞，并通过基质降解酶破坏局部稳态的细胞微环境，从而导致免疫系统功能下降，失去了对肿瘤细胞的抑制性。近年来研究表明[5]，部分富勒烯衍生物可以在肿瘤细胞发展、侵袭基质细胞时产生抑制作用，从而形成免疫激活的强效反应。在肿瘤疾病治疗中，富勒烯衍生物成分药物虽然经常作为临床靶向药物，但对肿瘤细胞不具备灭杀作用。其作用机理在于调控肿瘤细胞生存的微环境，从而对肿瘤细胞产生抑制作用，避免其新生和转移。Nie等[6]研究发现，富勒醇作为肿瘤治疗药物时，可以阻断和减弱乳腺癌细胞（4T1）的恶性分化，通过对蛋白激酶的调节，可实现抑制4T1生长的治疗效果。Meng等[7]研究发现，内包钆金属富勒烯成分药物，可以抑制肿瘤细胞分泌基质降解酶，从而阻断其侵袭转移。该富勒烯衍生物在肿瘤原发部位构成物理屏障，阻碍基质金属蛋白酶的产生，从而使得肿瘤细胞的转移力有大幅度降低。利用富勒烯衍生物对肿瘤细胞的抑制性，可以对常见的皮肤肿瘤、乳腺癌起到显著的治疗作用。

2.3 防护外源性辐射

一般的外源性辐射分为两种，一种是电离辐射，用于化疗及检测的各类射线；另一类是非电离辐射，生活中经常接触的有自然界的紫外线、人工制造的红内线等。人体受到外源性辐射过度，将会出现氧化和抗氧化失衡的情况。超过一定程度后，活性氮会大量且持续产生，并对细胞造成损伤甚至引发凋亡。富勒烯含有大量双键，可以与人体内的活性氮等自由基反应并吸收，从而增强细胞的抗氧化性。Zhou等[8]制备了用于化疗防护的C60-OH，发现无论在体外还是体内，C60-OH都可以对化疗产生的自由基（ROS）起到较好的清除效果。Krokosz等[9]通过实验发现，富勒醇可以对醇脱氢酶起到保护作用。在X辐射的试验条件下，发现在富勒醇存在的环境下，羟基自由基与其反应且数量明显减少。由此可见，富勒醇起到了自由基清除的作用。Awan等[10]对富勒烯衍生物的抗紫外防护进行了研究，发现C60（OH）30共轭后，可以提高纤维素纳米晶体的抗氧化性。由此可见，使用富勒烯衍生物的生物医药产品，可以帮助人体皮肤抵御紫外线，降低紫外辐射对肌肤的损害，在光照性皮炎、光照性皮肤老化方面有良好的防护和修护效果。

2.4 保护内源性生理代谢

人体的皮肤衰老一方面是由于紫外线等外源性辐射所引起的，另一方面则与人体内部生理性衰老产生的过多自由基有关。富勒烯及其衍生物对人体内部正常生理代谢产生的自由基具有抑制和清除作用，因而有效减缓、延迟衰老。Baati等[11]利用富勒烯喂食实验小鼠，发现其寿命延长了2.5倍。Cong等人[12]研究发现，富勒醇在人体内可以调控掌控长寿的基因—DAF16，并强化相关编码基因和蛋白基因的转录，从而一定程度上延长寿命、延缓衰老。

3 富勒烯对肌肤的多防护功能

3.1 富勒烯在化妆品领域的应用

富勒烯具有多种细胞防护功能，但要应用在化妆品领域，必须对其进行化学修饰以解决富勒烯的疏水性问题。在人体组织中，难以直接使用富勒烯并发挥其生物活性。因此，必须制备富勒烯衍生物并应用于化妆品中。

3.1.1 富勒烯颗粒

采用包裹的形式，将富勒烯成分置于特殊人工膜结构体中，如用微脂囊、卵磷脂等将富勒烯包裹，并使之与脂质膜结合，以便在氧化还原反应过程中发挥出良好的医学防护效果。

3.1.2 富勒烯悬浮液

为了改善富勒烯的疏水性，通常会利用亲水性的特殊乳化剂和助溶剂，提高富勒烯的亲水性，从而制备出富勒烯悬浮液，帮助人体肌肤更好地吸收。

3.1.3 水溶性富勒烯衍生物

将亲水性分子引入富勒烯，制成分子溶解度较高的富勒烯衍生物。事实证明，在人体微环境中，细胞可以有效吸收和摄入这类富勒烯衍生物。

3.2 富勒烯化妆品的肌肤防护功能

3.2.1 抗衰老

人体皮肤的老化，主要表现为皱纹增多、色泽暗沉、弹性下降，这是自然衰老所致。许多研究认为，引发人体衰老的最重要信号，就是过多自由基的存在。正常新陈代谢时，人体内的自由基处于低剂量状态，不仅可以作为抗氧化和氧化平衡的调节剂，对细胞的有丝分裂也有一定的促进作用。因而低量自由基的存在，对于人体新陈代谢有一定维系作用。自由基一旦达到中等剂量后，机体抗氧化和氧化平衡就会打破，从而导致体内的核酸、蛋白、脂质大分子受到毒性伤害，并出现生长停滞状况。高剂量的自由基存在时，细胞会受到诱导出现凋亡的情况。细胞死亡可引起人体皮肤组织出现明显的老化现象。化妆品中的富勒烯，具有较强的自由基清除作用。富勒烯本身具有较高的电负性，虽然制备成各类衍生物应用于化妆品之中，其电负性有所降低，但却保留了对自由基的捕捉性和加成反应性。游离于细胞周围的自由基，会被富勒烯大量捕捉，并与其进行反应，以降低自由基在生物介质中的存在量。相比于维生素C、胡罗卜素、谷胱甘肽等分子，富勒烯捕捉自由基分子的能力明显更强。富勒烯高度亲和自由基的特性，可以达到吸收自由基的皮肤防护作用，由此缓解皮肤皱纹生成，防止和缓解皮肤氧化衰老，进而将色斑、痤疮等一系列肌肤衰老病症降到最低。

3.1.2 抗光老化

在过度的紫外线照射后，炎性细胞会大量分解蛋白水解酶。而人体肌肤的主要成分就是以蛋白分子为主的胶原纤维，在蛋白水解酶的作用下，胶原纤维会分解生成酮基、羟基等脂质过氧化物。这些活性氧成分的大量增加，一方面会导致肌肤组织中胶原纤维含量尤其是羟脯氨酸的降低，其后果就是降低胶原蛋白含量，导致肌肤逐渐变得粗糙、干燥；另一方面，在大量活性氧成分的影响下，黑色素细胞会受到刺激，产生黑色素细胞刺激素，进而促使络氨酸转化为黑色素。大量黑色素在肌肤组织中沉积后，会导致色斑的出现。含有富勒烯成分的化妆品，比如富勒烯亮肤精华液，可以从光老化的源头入手，通过增强肌肤细胞超氧化物歧化酶的作用，大量清除活性氧成分，降低活性氧在肌肤组织中的累积，从而减少活性氧对肌肤的损伤。虽然并不能完全清除肌肤活性氧成分，但少量的活性氧在富勒烯的作用下，其刺激肌肤组织的信号传递过程被阻断，从而切断了黑色素的形成途径，防止色斑的形成。

3.1.3 抗皱紧致

人体肌肤组织的真皮层，在自由基存在的环境下，一方面胶原纤维含量逐渐降低，另一方面弹性纤维也会出现硬化，严重者导致断裂出现网状疏松结构，最终表现为肌肤组织凹陷，表层皮肤就会产生松弛和皱纹。富勒烯对自由基有强大的吸附功能，当吸附数量达到偶数后，富勒烯表面的自由基相互耦合而淬灭，富勒烯则又回复到未吸附前的状态，其生物活性并未降低。富勒烯化妆品应用到人体肌肤，自由基被不断的吸附和淬灭，从而避免了肌肤的胶原纤维因分解而流失，保持了弹性纤维的活性，起到抗皱、紧致肌肤的良好效果。

3.1.4 细腻毛孔

肌肤组织细胞受损后，皮脂腺会过度分泌，过剩的皮脂不断在毛孔周围角质层堆积，不仅角质层变得粗大，而且皮脂被氧化后会形成粉刺和黑头。富勒烯可以改善皮脂腺分泌过度情况，修复粉刺、黑头凹陷造成的碗装结构，让肌肤回复平滑细腻的状态。

4 结语

富勒烯作为一种应用广泛的新型材料，在生物医药领域已展现出诱人的前景。目前，对富勒烯的研究更多的转入分子结构领域的设计和优化，大量富勒烯衍生物在药理学应用中，展现出良好的细胞防护功能。大量的研究结果显示，富勒烯衍生物特殊细胞保护活性及抗氧化性，不仅可作为新型的医学药物，更是在化妆品领域大放异彩。相信在不久的将来，富勒烯衍生物的研究和应用将会更加深入，也会得到更多领域的应用。