对一例脓毒症患者的药学服务

石 颖，陈 影，蒋唯松，钱 跹，车在前*，卞晓岚

(1.浙江省绍兴市中医院临床药学科，浙江绍兴 312000；2.上海交通大学医学院附属瑞金医院急诊重症监护室，上海 200025；3.海军军医大学东方肝胆外科医院药剂科，上海 200438;4.上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科，上海 200025)

脓毒症(sepsis)被认为是机体针对感染的“失控宿主反应”(dysregulated host response)所致危及生命的器官功能衰竭，是机体与病原微生物之间相互作用的复杂且变化的过程和状态，其潜在致死性远远超过单纯的感染。脓毒症住院患者的死亡率可达10%以上[1]。脓毒症的治疗原则是：(1)首先给予液体复苏，以稳定生命体征；(2)尽早启动抗菌治疗方案，同时及时确定病原菌；(3)基于对患者病理生理状态的分析以及器官功能障碍程度的评估，不断改善机体的炎症状态和器官功能，防止感染性休克向多器官功能衰竭(multiple organ failure,MOF)发展[2]。重症社区获得性肺炎(severe community-acquired pneumonia)是重症监护病房(intensive care unit，ICU)患者出现脓毒症常见的原因，早期出现的全身性炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome)和代偿性抗炎反应综合征(compensatory anti-inflammation syndrome)失调可能引起危及生命的器官功能障碍，而炎症因子失控导致的严重免疫抑制状态是导致脓毒症患者长期滞留ICU甚至死亡的主要因素[2]。

上海交通大学医学院附属瑞金医院急诊ICU(EICU)曾收治1例因发热就诊的患者，伴心肌损伤，肺部影像学发生改变，考虑为重症社区获得性肺炎；随后出现脓毒症休克(septic shock)并伴随免疫功能缺陷，病原学检查提示屎肠球菌血流感染。临床药师参与该病例的整个药物治疗过程，包括选择初始抗菌药物，结合脓毒症患者的病理生理特点并根据药动学/药效学(PK/PD)优化给药方案等，协助临床医师治愈患者的感染。患者最终病情好转，转出ICU。鉴于脓毒症的诊疗规范仍在不断发展中，患者的临床治疗具有异质性，现分享该例患者的药学服务过程，以期为脓毒症治疗积累经验。

1 病例资料

患者，男性，59岁，身高1.70 m，体质量85 kg。主诉无明显诱因发热2 d，咳嗽、气急，最高体温(Tmax)达39 ℃，伴腹泻，于2018-05-18晚至上海交通大学医学院附属瑞金医院急诊科就诊。查胸部CT：左下肺背段有炎症，右肺中叶近心膈角实变，诊断为急性肺炎，予补液、头孢曲松钠(2 g，qd，ivgtt)抗感染等对症治疗。第2天(d 2)傍晚，患者出现胸闷、气促，意识模糊，氧饱和度0.73，查体不合作，对答不切题；呼吸急促，心率120次/min，心律不齐，立即予双水平气道内正压(BiPAP)呼吸机辅助通气。查血常规：白细胞(WBC)计数9.27×109/L，中性粒细胞占比(N)0.922，C反应蛋白(CRP)177 mg/L，降钙素原(PCT)3.66 ng/ml,肌红蛋白2 398.5 ng/ml，肌钙蛋白0.19 ng/ml，肌酸激酶同工酶(CK-MB)20.4 ng/ml，肌酸激酶(CK)2 908 U/L，脑利钠肽(Pro-Bnp)1 512 pg/ml，乳酸3.35 mmol/L。心电图示：频发房性早搏、室性早搏，左前分支传导阻滞，V1～V4导联QS型或RS型，T波改变。复查CT：双侧胸腔积液，右肺中叶及双肺下叶部分不张，左肺条索影。为了进一步治疗，患者于2018-05-20被收入EICU。患者既往有高血压、血糖升高病史，治疗不详；否认与发热患者接触病史，否认疫水、疫区接触史，否认外伤病史。入院诊断：脓毒症，重症肺炎，呼吸衰竭，电解质紊乱，横纹肌溶解症。

2 住EICU期间的治疗经过

患者发热起病，病情进展快，持续高热(Tmax40.5 ℃)，伴有意识障碍、呼吸衰竭及心肌受损。入院后予以气管插管，呼吸机辅助通气(P-SIMV模式)；完善病原学检查；留置深静脉导管和导尿管；给予复方氯化钠注射液扩容补液，予去甲肾上腺素维持血流动力学稳定，经验性给予头孢曲松钠、左氧氟沙星抗感染治疗，抑酸、抗炎、保护心肌、补充电解质等对症治疗，以纠正脏器损伤及内环境紊乱；调整液体出入量平衡。d 6血培养提示屎肠球菌，调整抗感染治疗方案，予万古霉素联合左氧氟沙星治疗菌血症；给药d 3测量万古霉素谷浓度为11.2 μg/ml，结合患者的临床症状及PK/PD优化抗感染治疗方案。治疗期间，患者体温上下波动，排痰困难，气道有少量出血。d 3，CRP 269 mg/L,PCT 4.53 ng/ml；d 4，CRP 274 mg/L，PCT 2.55 ng/ml，且之后两者皆呈下降趋势；d 9，CRP 27 mg/L，PCT 0.33 ng/ml；d 11，CRP 24 mg/L，PCT 0.13 ng/ml。复查CT，示肺部渗出明显减少，呼吸机调至低参数(PSV：11 cm H2O；PEEP：3 cm H2O；FiO2：0.3)维持。d 11晚上，患者再次出现高热(Tmax38.9 ℃)，胸、腹部、臀部出现大量皮疹。采取更换导尿管和深静脉导管，加强排痰，肠内营养支持等措施，并将抗菌药物治疗方案调整为替考拉宁联合左氧氟沙星抗感染治疗，其后体温波动在37～38 ℃。经过1个月多月的治疗，患者病情逐渐稳定，意识清醒，脱离机械通气1周未见异常。之后，患者病情稳定，转内科病房继续治疗。患者住EICU期间重要的临床信息和治疗时间轴见图1。

3 对治疗方案的分析

3.1 经验性抗感染药物的选择 该患者因发热在急诊科就诊，诊断为急性肺炎，医师经验性予头孢曲松钠抗感染治疗，后迅速出现脓毒症休克、呼吸衰竭、横纹肌溶解等症状，立即予以目标导向的液体复苏并收治入EICU。脓毒症早期治疗启动的静脉用抗菌药物应覆盖可能的致病菌，这对脓毒症患者的救治至关重要[1-2]。流行病学调查显示，社区获得性肺炎常见致病菌为肺炎链球菌、肺炎支原体，经验性抗感染治疗应选择呼吸道感染常用的氟喹诺酮类药物(如莫西沙星、左氧氟沙星)或β-内酰胺类药物联合大环内酯类(如阿莫西林+阿奇霉素、头孢曲松钠+阿奇霉素)，并及时送病原菌检查。根据病原菌检查结果，调整抗感染药物，这是治疗重症社区获得性肺炎的主要推荐方案[3]。然而，我国大环内酯类抗菌药物对肺炎链球菌和支原体的耐药率较欧美国家更高，因此氟喹诺酮类药物可能更适合于急性社区获得性肺炎患者[3]。

氟喹诺酮类药物是近年来发展最为迅速的一类化学合成抗菌药，其抗菌效果呈浓度依赖性，并具有一定抗菌后效应，可以在下呼吸道达到较高的组织浓度，通过抑制细菌DNA产生杀菌作用，对G-菌及G+菌都具有杀菌活性。其中，左氧氟沙星和莫

图1 患者住院期间的重要临床信息及治疗时间轴Figure 1 Important clinical information and treatment-time axis of the patient during hospitalizationP-SIMV：同步间歇指令通气； SPONT：自主通气；PSV：压力支持通气；PEEP：呼气末正压；FIO2：吸入氧气浓度；iv(P)：静脉泵推注；ivgtt：静脉滴注；Tmax：最高体温；WBC：白细胞；LY：淋巴细胞；PLT：血小板；CRP：C反应蛋白；PCT：降钙素原；ALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天冬氨酸氨基转移酶；cTnI：肌钙蛋白；MYO：肌红蛋白；CK-MB：肌酸激酶同功酶； CK：肌酸激酶；Pro-BNP：脑利钠肽前体；MIC：最低抑菌浓度； TDM：治疗药物监测

西沙星因对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌及其他非典型病原体具有更好的抗菌活性和敏感性而被临床优先选用。文献报道，莫西沙星400 mg，qd或左氧氟沙星750 mg，qd较左氧氟沙星500 mg，qd更有利于达到有效治疗浓度[4]。同时，还需要考虑到不同的喹诺酮类药物在患有潜在心血管疾病的患者中心血管不良事件发生率有一定的差异。心血管不良事件发生率顺序如下：阿奇霉素>莫西沙星>左氧氟沙星>环丙沙星≈阿莫西林/克拉维酸钾[5-6]。综上所述，选择左氧氟沙星750 mg，qd，联合头孢曲松钠抗感染治疗，同时监测患者的心律和血液动力学指标，是重症社区获得性肺炎抗感染治疗比较好的选择。

3.2 抗感染治疗方案的调整 经过上述抗感染治疗，患者的体温、实验室检查及影像学检查结果均未见明显好转，同时血清免疫学检查提示CD4绝对计数和CD8绝对计数均显著降低，细胞免疫功能处于抑制状态，这无疑给患者的救治及之后机体的恢复带来严峻挑战。入院d 6，患者血培养报告提示屎肠球菌阳性，对青霉素、氨苄西林、左氧氟沙星和高水平庆大霉素耐药，对万古霉素、利奈唑胺、替加环素敏感。临床难以明确患者肺部感染与肠球菌菌血症的因果顺序，考虑存在混合感染，因此加用抗G+的万古霉素治疗。

3.2.1 屎肠球菌菌血症 肠球菌通常是定植于肠道的非致病菌群，在机体免疫力缺陷及炎性因子破坏肠道血管屏障的情况下，可能引发菌血症，甚至心内膜炎和脑膜炎。由于细菌内在的抗性机制，毒素、酶和生物膜的产生导致很多抗G+菌的抗菌药对其失效，增加了治疗难度[7]。显然，左氧氟沙星联合头孢曲松钠的治疗方案对该患者疗效不佳，体外实验显示高度敏感的万古霉素可能是更好的选择。万古霉素为时间依赖性抗菌药物，其亲水性高，表观分布容积(Vd)为0.3～0.43 L/kg，蛋白结合率为0.4～0.6，以原型经肾脏排泄[8]。经指南推荐，根据患者的实际体质量，首剂给予25～30 mg/kg的负荷剂量，之后给予15～20 mg/kg的剂量q8 h或q12 h缓慢输注[9]；但考虑到万古霉素的药品说明书中有剂量限制(日剂量不得>2 g)，因此决定给予1 g,q12 h的初始剂量，根据血药浓度调整给药剂量。

3.2.2 脓毒症 脓毒症患者可以通过多种因素极大程度地改变抗菌药物的PK/PD，针对该患者的用药评估主要从以下4个方面考虑。

3.2.2.1 表观分布容积(Vd)的增加 毛细血管渗漏、液体输入及低蛋白血症是导致Vd增加的主要原因。由于内皮损伤和毛细血管渗漏而导致液体外渗入“第三间隙”，同时大量的复苏溶液也可以分布到组织间液中，对于亲水性抗生素，这些因素都可能导致Vd大幅度增加[10]。另外，患者的白蛋白极低，将直接导致游离药物的增加及体液外渗。未结合的游离药物不仅可用于消除，也可在体内重新分布；使具有中、高蛋白结合率的抗生素的Vd及清除均有可能增加[10]。常规的给药剂量可能会延长药物达峰时间，降低血药浓度，并使药物浓度低于有效治疗浓度而导致治疗失败。

3.2.2.2 肺组织浓度 机械通气可能对肺内环境造成影响，故在通气过程中为肺炎患者提供最佳抗生素剂量存在困难。在全身给药后，抗生素必须穿过肺泡毛细血管屏障才能到达肺泡上皮细胞衬液并在肺部发挥抗感染疗效。穿过该屏障通道的过程可能受抗生素的物理、化学性质(如亲脂性)和PK特征(如蛋白质结合率)，以及患者疾病特征(如炎症、毛细血管渗透性)影响[10]。目前，对肺泡上皮细胞衬液的药物浓度测量存在一定困难，使用亲水性抗菌药物治疗肺部感染，可以通过加大药物剂量来增加肺泡上皮细胞衬液的药物浓度。

3.2.2.3 肾脏功能 经肾脏排泄是药物的主要排泄途径之一，肾功能的改变直接影响一些抗生素(如左氧氟沙星、万古霉素、替考拉宁)的清除。同时，肾功能损害一直是万古霉素使用的限制因素，血清肌酐、肾小球滤过率等指标对于判断肾脏功能至关重要。此外，肾功能亢进现象越来越被临床重视，其发生可能与心输出量的早期增加和肾脏血流增强有关，增强的肾脏血流灌注导致药物进一步流失，从而使药物浓度不足[10]。肾功能亢进的患者使用亲水性抗菌药物时，需要做治疗药物监测(TDM)，并根据TDM结果优化治疗方案[8,10]。

3.2.2.4 万古霉素PD目标的判断 曲线下面积和最小抑菌浓度的比值(AUC/MIC)是评价PK/PD的主要指标。对于万古霉素，维持AUC/MIC≥400以达到临床疗效已经被广泛认可，为了方便临床使用，往往以谷浓度15～20 mg/L直观判断[8,11]，但是随着MIC增加，达到PK/PD阈值所需的AUC必须按比例增加。研究发现，AUC>700 mg·h·L-1时可能增加发生急性肾毒性的风险；AUC>1300 mg·h·L-1时，急性肾毒性的发生率增加2.5倍[11]。由此可见，MIC是反映抗菌药物抗菌效能的关键指标。患者血培养结果为屎肠球菌阳性，万古霉素MIC为0.5 mg/L，意味着当AUC>200 mg·h·L-1时就可以达到良好的抗菌治疗效果，这在谷浓度>10 mg/L时基本都可以达到。

综上所述，评估该患者的病理生理状态：入院后高流量机械通气，肺部渗出较多，双下肢中度水肿，白蛋白低，7 d内总进水量为20 971 ml，总出水量为17 445 ml；万古霉素的Vd增大；此外，患者自入院以来，持续处于消耗状态，肌酐基本维持在40～60 μmol/L，未出现少尿等肾功能损害现象，给予常规剂量的万古霉素可能导致药物浓度不足。而当万古霉素的谷浓度<10 mg/L时，可能诱导耐药菌的产生[8]。为了明确机体特殊生理病理状态对药物浓度的影响继而及时调整药物剂量，于使用万古霉素第3天(即d 10)给药前半小时监测血药浓度，结果测得万古霉素谷浓度为11.2 mg/L(<15 mg/L)，但结合病原体对万古霉素的MIC值较低，认为理论上是可以达到治疗效果的。然而，患者下腹部出现皮疹，呈进行性加重并向腰后部蔓延，不排除万古霉素过敏的可能，因此停用万古霉素，以替考拉宁替代治疗。

3.3 抗感染治疗方案的再调整 替考拉宁也是糖肽类抗菌药物，凭借其不劣于万古霉素的临床疗效及更少的药品不良反应(ADRs)，在抗G+菌感染中发挥重要作用[12-13]。替考拉宁抗肠球菌的疗效与万古霉素相仿或略优，VanB型和VanC型万古霉素耐药肠球菌通常对替考拉宁敏感[13]。同时，替考拉宁较万古霉素具有更大的脂溶性，组织穿透力更强，尤其在肺泡上皮细胞衬液中的药物浓度可以达到血药浓度的48%以上[8]。与万古霉素相似，AUC/MIC是替考拉宁PK/PD的重要指标，治疗一般感染时AUC/MIC≥125可达到较好疗效；治疗重症感染时则需要AUC/MIC≥345[8]。有研究显示，根据国内替考拉宁说明书推荐的剂量(400 mg，q12 h，3次给药后改为维持剂量400 mg，qd)，给药后d 3平均血药谷浓度>10 mg/L患者的比例仅为55.4%，AUC/MIC≥125的达标率为66.7%，AUC/MIC≥345的达标率为27%[13]。综合以上，给予替考拉宁800 mg，q12 h，连续3次，之后调整为800 mg，qd，维持剂量治疗。d 14，患者体温下降至37 ℃，尽管之后体温略有反复，总体呈下降趋势。d 27，患者两次血培养阴性，生命体征平稳，停用替考拉宁。

脓毒症是全身综合性疾病，近年来，随着重症医学不断发展，脓毒症的急性期病死率明显降低。该病例的诊治过程再次说明，准确判断致病菌，及时给予准确、足量的抗菌药物治疗在脓毒症整个治疗过程中有举足轻重的作用；维护脏器功能，进行积极的营养支持以及采取排痰、导管护理等预防继发感染的措施是本例患者救治成功的关键。在本例患者的治疗过程中，临床药师发挥了自身专业特长，针对患者的病理生理状况，提出优化的药物治疗策略，并给予细致的药学服务，减少药品不良反应的发生。ICU临床药师需要不断学习，努力提升药学专业水平，在重症患者的治疗过程中，关注其剂量调整、ADRs等，为医师优化药物治疗方案提供帮助，促进临床安全、合理用药。