小分子TKI联合同期放疗治疗晚期非小细胞肺癌脑转移患者的近期效果观察

魏 亮，王光学，洪 暄，杨 成，孙志扬，钟春龙，李钦传*

0 引言

非小细胞肺癌属于临床多发恶性肿瘤，该病发病早期症状隐匿，较少一部分患者可经根治性手术切除病灶，但多数患者确诊时已处于晚期，失去最佳手术治疗时机，预后较差[1]。而且，相关研究发现，非小细胞肺癌患者中，约24%可出现脑转移，尤其是晚期非小细胞肺癌[2-3]。出现脑转移的晚期非小细胞肺癌患者中位生存时间较短，为3～6个月[4]。临床既往多采用全脑放疗治疗晚期非小细胞肺癌脑转移，目的是促使脑组织中转移癌细胞凋亡，延长生存时间，但部分患者治疗效果仍欠佳，且可能引发较多不良反应，预后改善效果仍不显著[5]。近年来，临床开始越来越多地关注肿瘤治疗中小分子酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitor，TKI)的应用，认为其靶向于表皮生长因子受体，可竞争性结合三磷酸腺苷，对表皮生长因子受体细胞内酪氨酸激酶区域自身磷酸化进行抑制，阻断下游信号传递，达到控制肿瘤细胞侵袭、转移的目的[6-8]。但临床针对晚期非小细胞肺癌脑转移治疗中小分子TKI与同期放疗联用价值仍存在较大争议。本次研究选取2017年1月至2019年1月我院71例晚期非小细胞肺癌脑转移患者，分析小分子TKI与同期放疗联用对近期疗效的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2017年1月至2019年1月本院71例晚期非小细胞肺癌脑转移患者的临床资料。纳入标准：①符合2018年V3版NCCN非小细胞肺癌指南[9]中非小细胞肺癌诊断标准；②经CT、MRI等检查证实存在脑转移；③临床国际抗癌联盟(UICC)分期[10]为ⅢB期、Ⅳ期；④意识清楚；⑤预计生存期>3个月；⑥临床资料完整。排除标准：①存在严重凝血功能障碍；②存在其他系统恶性肿瘤；③存在活动性感染；④合并严重精神障碍；⑤存在脑以外其他部位转移；⑥治疗依从性差或中途脱落病例；⑦对所用药物过敏。根据治疗方法分组：对照组34例，男19例，女15例；年龄36～72岁，平均(54.38±6.51)岁；病理类型：腺癌26例，鳞癌8例；多个脑转移灶25例，单个脑转移灶9例；UICC分期：ⅢB期19例，Ⅳ期15例。研究组37例，男21例，女16例；年龄35～74岁，平均(54.41±6.60)岁；病理类型：腺癌28例，鳞癌9例；多个脑转移灶26例，单个脑转移灶11例；UICC分期：ⅢB期21例，Ⅳ期16例。两组临床资料保持同质性(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 方法 两组入院后均行血液生化指标、腹部彩超、胸部断层CT、头颅增强CT、心电图、肝肾功能等检查，根据实际病情选择治疗方法。对照组采用全脑放疗：指导保持仰卧位，采用6MV-X线直线加速器进行全脑照射治疗，两侧野对穿照射，剂量为30～40 Gy。针对单发转移病灶，按照患者实际情况，再缩野局部追加5～20 Gy，每周治疗5次；治疗期间予以20%甘露醇、小剂量糖皮质激素等对症处理。研究组在对照组基础上，以小分子TKI药物吉非替尼片(日本Kagamiishi Plant,Nipro Pharma Corporation，规格：0.25 g×10片，批号：国药准字J20180014)口服，0.25 g/次，1次/d。两组均持续治疗2个月。

1.3 观察指标 ①治疗2个月后，依据文献[11]拟定脑转移灶近期疗效标准：治疗后原病灶消失，未出现新脑转移灶，且持续时间≥4周，为完全缓解；治疗后脑转移瘤最长径之和缩小>30%，且持续时间≥4周，为部分缓解；治疗后脑转移瘤最长径之和缩小20%～30%，且持续时间≥4周，为稳定；治疗后脑转移瘤最长径之和超过20%，或出现新脑转移灶，为进展。疾病控制率=(完全缓解+部分缓解+稳定)/总例数×100%。②采用生活质量量表(Quality of life，QOL)[12]评估两组治疗前后生活质量，包括躯体功能、心理功能、社会功能、物质功能4项，各项分值范围均为0～100分，得分越高则生活质量越好。③采用药物毒副反应NCI-CTC20标准[13]统计两组治疗期间不良反应，以Ⅰ～Ⅳ级表示。

2 结果

2.1 脑转移灶近期疗效比较 研究组脑转移灶疾病控制率为72.97%，高于对照组的47.06%，差异有统计学意义(χ2=4.98，P<0.05)。见表1。

表1 两组脑转移灶近期疗效的对比[例(%)]

2.2 生活质量比较 治疗前，两组QOL各指标评分对比，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，研究组QOL各指标评分均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后QOL评分对比(分)

2.3 不良反应比较 两组恶心呕吐、腹泻、皮疹、疲倦乏力、骨髓抑制、肝肾功能损伤等不良反应发生率对比，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组不良反应发生情况对比(例)

3 讨论

近年来，随着人们生活方式的转变、生活环境的变化及人口老龄化加剧，肺癌患病人数不断增多，引起医学界高度关注。而非小细胞肺癌为肺癌常见类型之一，其患病率为全部肺癌患病人数的80%～85%[14]。多数非小细胞肺癌患者早期症状不典型，确诊时已属于晚期，丧失最佳手术时机，且治愈率较低。而非小细胞肺癌合并脑转移是影响其死亡率的关键，特别是晚期患者，出现脑转移后中位生存时间短，且预后差，生活质量下降。因此，临床改善晚期非小细胞肺癌脑转移近期疗效需达到的目标包括控制脑转移灶进展、改善生活质量、降低不良反应发生率。既往临床治疗晚期非小细胞肺癌脑转移多以放化疗为主，其中全脑放疗为多发脑转移病灶治疗标准方法，目的是促使脑组织中转移癌细胞凋亡[15]。但是，全脑放疗治疗也存在一定局限性，如药物较难进入或较少通过血脑屏障，对脑转移灶作用受到限制，且可能导致较多不良反应，增加患者身心不适，影响其预后。国外大量研究分析了可透过血脑屏障的药物，如替莫唑胺、亚硝脲类等，但疗效仍欠佳[16-17]。故探寻新型晚期非小细胞肺癌脑转移治疗药物迫在眉睫。

近年来，随着医学技术快速发展及临床对肺癌研究不断深入，越来越多的学者开始关注该病治疗中靶向药物的应用，认为靶向药物可提升携带特定突变基因肺癌患者的生存率。发展至今，靶向治疗与现有脑转移治疗相结合，已成为研究热点之一。而小分子TKI可对表皮生长因子受体细胞内酪氨酸激酶区域自身磷酸化进行抑制，阻断下游信号传递，在抑制肿瘤增殖、侵袭、转移中发挥重要作用。吉非替尼是被批准可应用于非小细胞肺癌的小分子TKI药物之一，属于新型小分子表皮生长因子受体TKI，可在细胞内竞争性结合酪氨酸激酶胞内催化部分，有效控制其磷酸化反应，对下游信号传递进行抑制，促使肿瘤细胞增殖信号减弱，抑制其增殖扩散，延缓病情进展。而且，吉非替尼经口服给药，可快速穿透血-脑脊液屏障，达到可控制脑转移灶的最低药物浓度，充分发挥作用。该药进入人体后，还可在颅内转移病灶内聚集，集中药力，杀灭肿瘤细胞[18]。较早试验表明，吉非替尼靶向治疗对亚洲人，特别是非吸烟者、病理类型为腺癌患者的敏感性较高[19]。还有研究调查了非小细胞肺癌伴脑膜转移患者中应用大剂量吉非替尼治疗时脑脊液中浓度，结果发现，500 mg/d吉非替尼致脑脊液中浓度可达6.2～18 mmol/L，且随使用剂量增加，脑脊液中浓度持续提升，但250 mg/d吉非替尼给药剂量仍可取得良好疗效[20]。这可能是因为在脑转移治疗中，相较于药物在脑组织中的扩散性，药物本身抗癌活性起更决定性的作用，这可以解释脑脊液中低浓度吉非替尼仍对非小细胞肺癌脑转移患者有效。而本次研究结果显示，采用吉非替尼(250 mg/d)联合同步放疗治疗的研究组脑转移近期疾病控制率为72.97%，高于采用全脑放疗治疗对照组的47.06%，这说明全脑放疗同时联用吉非替尼可增强近期疗效。本研究还进一步比较吉非替尼对患者生活质量的影响，结果显示，两组患者治疗后QOL评分均较治疗前提升，这说明全脑放疗也可经由杀灭肿瘤细胞，改善患者生活质量。但治疗后组间相比，研究组患者QOL评分更高，提示小分子TKI吉非替尼、同期放疗联合应用可更好地改善晚期非小细胞肺癌脑转移患者的生活质量，符合此类患者近期治疗目标。此外，减少患者不良反应发生、减轻不良反应程度也是此类患者近期治疗目标之一。本次研究中，两组患者恶心呕吐、腹泻、皮疹、疲倦乏力、骨髓抑制、肝肾功能损伤等不良反应程度均较轻，以Ⅰ～Ⅱ级为主，Ⅲ～Ⅳ级较为少见，经支持治疗均可耐受。这可能是因为小分子TKI吉非替尼自身毒性较低，故联合全脑放疗时不会增加不良反应发生风险，符合晚期非小细胞肺癌脑转移患者治疗目标。

综上所述，晚期非小细胞肺癌脑转移治疗中联用小分子TKI吉非替尼与同期放疗可增强近期疗效，改善患者生活质量，且不良反应少，具有一定有效性、安全性。但本研究所选病例数较少，研究指标不够全面，故今后仍需加大研究力度进行调查分析。