卡培他滨联合替吉奥对结直肠癌患者血清EGFR及HER-2表达的影响

孙 伟,韩慧敏,陈 兵

0 引言

结直肠癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，手术治疗后结直肠癌的复发率较高，因此化疗是提高结直肠癌患者生存率的重要治疗方式[1]。卡培他滨是目前临床中用于治疗结直肠癌的常用化疗药物之一，常和奥沙利铂联合使用，但整体治疗效果并不理想，替吉奥胶囊是新型口服抗癌药物，具有血药浓度高、不良反应小等优点[2-3]。EGFR和HER-2是结直肠癌发生发展过程中黏膜表达的重要因子[4-5]。

本研究旨在通过对比分析，探究卡培他滨联合替吉奥对结直肠癌患者的治疗效果，以及联合用药对血清EGFR及HER-2水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2017年7月至2018年12月收治的208例晚期结直肠癌患者，年龄42～68岁，平均年龄(52.31±6.74)岁；体重56～75 kg，平均体重(67.26±3.65)kg；男124例，女84例；中分化腺癌77例，高分化腺癌96例，黏液性癌35例；Ⅲ期患者64例，Ⅳ期患者144例。治疗开始前按照随机数字表法将所有患者分为对照组和研究组，每组104例。对照组患者年龄42～64岁，体重56～72 kg，男61例，女43例；研究组患者年龄43～68岁，体重58～75 kg，男63例，女41例。两组患者的一般临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般临床资料比较

纳入标准：①符合《结直肠癌诊疗规范(2010年版)》中关于晚期结直肠癌的诊断标准，病理学检查明确的患者；②临床资料完整的患者；③预计生存期超过3个月的患者；④签署治疗研究知情同意书。排除标准：①近1个月内服用过化疗药物的患者；②存在严重凝血功能障碍患者；③合并其他系统原发性恶性肿瘤的患者；④肝肾功能严重受损的患者；⑤随访困难或失访的患者。本研究通过医院伦理委员会审批。

1.2 方法 对照组患者单纯服用卡培他滨(上海罗氏制药有限公司，国药准字H20073024)，每次1 250 mg/m2，2次/d，1～14 d，于饭后30 min服用；研究组患者在对照组用药的基础上加用替吉奥(江苏恒瑞医药股份有效公司，国药准字H20113281)，40 mg/m2，2次/d，1～14 d。3周为1个周期，持续治疗4个周期。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 根据WHO实体瘤疗效判定标准对患者的治疗效果进行评价：完全缓解(CR)：肿瘤细胞完全消失，且治疗后4周内均未出现新病灶；部分缓解(PR)：肿瘤体积缩小超过50%，且治疗后4周内均未出现新病灶；稳定(SD)：肿瘤体积缩小，且治疗后4周内均未出现新病灶；进展(PD)：肿瘤体积无明显变化，且出现新病灶。有效率=(CR例数+PR例数)/总例数×100.00%。

1.3.2 不良反应 记录两组患者发生粒细胞减少、胃肠道反应、贫血、肝功能损伤、手足综合征等不良反应的人数。

1.3.3 治疗前后血清EGFR和HER-2水平 患者治疗前后抽取其晨起空腹静脉血3.00 ml，以1 500 r/min离心10 min，取血清并存于-20 ℃冰箱，采用ELISA试剂盒(购于R&D Systems)，测定患者血清中EGFR和HER-2水平。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 研究组患者有效率、CR构成比高于对照组(P<0.05)。见表2。

2.2 两组患者不良反应发生情况比较 研究组患者胃肠道反应和粒细胞降低的发生率显著高于对照组(P<0.01)，两组贫血、手足综合征、肝功能损伤发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.3 两组患者治疗前后血清EGFR和HER-2水平变化情况比较 由表4可见，治疗前，两组患者血清EGFR和HER-2水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者EGFR和HER-2水平均显著降低(P<0.01)，且研究组患者血清EGFR和HER-2水平显著低于对照组(P<0.01)。

表2 两组患者临床疗效比较[例(%)]

表3 两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]

表4 两组患者治疗前后血清EGFR、HER-2水平变化情况比较(mg/L)

3 讨论

在晚期结直肠癌患者中，临床常采用化疗方案对肿瘤进行控制，以提高患者的生存率和改善预后，其中卡培他滨和替吉奥均为临床中的常用药物[6-9]。卡培他滨属于5-Fu药物，能够通过干扰RNA和蛋白质的合成，进而抑制肿瘤细胞生成[10-12]，但在临床治疗中发现，卡培他滨易导致患者出现肝功能异常、手足综合征等不良反应，且由于卡培他滨作用需要维持较高的血药浓度，因此整体治疗效果较差；替吉奥属于新型抗癌药物，临床使用中发现其安全性较高，作用时间较长[13-16]。EGFR属于上皮来源的重要肿瘤标志物，HER-2的表达与结直肠癌分化程度、肿瘤大小等密切相关，通过测定血清EGFR和HER-2水平，能够快速评估患者当前的治疗情况[17]。目前临床中关于替吉奥和卡培他滨治疗各类恶性肿瘤的研究多为横向对比研究，较少涉及二者联合使用的疗效分析[18-21]，本研究旨在通过对比分析，探究卡培他滨联合替吉奥对结直肠癌患者的治疗效果，以及联合用药对血清EGFR及HER-2水平的影响。

本文的研究结果显示，研究组患者的有效率、CR构成比均显著高于对照组。卡培他滨联合替吉奥治疗治疗晚期结直肠癌患者的效果较好，可提高晚期患者的生存率，有较好的短期治疗效果。替吉奥的主要成分为替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西，其中，替加氟属于5-Fu前体，吉美嘧啶是氟尿嘧啶降解酶抑制剂[22-23]。因此，替吉奥能够使5-Fu类药物维持较高的血药浓度。当使用替吉奥联合治疗后，卡培他滨能够维持较高的血药浓度，作用时间更长，达到更好的抗癌效果。本研究显示，联合治疗组患者中仅有胃肠道反应和粒细胞降低的发生率高于对照组，而贫血、肝功能损害等严重的不良反应发生率与对照组比较差异无统计学意义。由于卡培他滨和替吉奥并不存在交叉毒性，且替加氟的毒性较小，仅为氟尿嘧啶的1/4，患者对于替吉奥的耐受度更高，使得联合治疗的安全性得到了保障，晚期患者对联合用药的耐受度仍保持在较好的水平。并且在治疗后，研究组患者血清EGFR和HER-2水平显著低于对照组。在结直肠癌的发生发展中，血清EGFR和HER-2水平能够较为灵敏地反映患者肿瘤生长情况。既往研究表明，EGFR和HER-2的表达和恶性肿瘤患者的预后密切相关[24-25]，肿瘤细胞通过合成表达EGFR和HER-2，减少细胞的凋亡，同时能够提高自身对正常组织的侵袭能力，阻碍体内正常细胞的DNA修复。而其中HER-2表达可被视作结直肠癌患者生存率的独立因素，是衡量患者预后情况的重要指标。卡培他滨联合替吉奥治疗能够有效抑制EGFR和HER-2的表达，通过减少EGFR和HER-2表达，达到更好的抗癌效果，减少肿瘤细胞的增殖和侵袭能力，改善患者的预后情况。但由于本研究为单中心研究，纳入的研究对象有限，同时纳入影响结直肠癌治疗的因素存在一定的局限性[26]，因此，今后需要进行深入研究，进一步验证卡培他滨联合替吉奥的治疗效果。

综上所述，卡培他滨联合替吉奥治疗晚期结直肠癌能够取得较好的短期疗效，提高患者的生存率，同时，联合用药后，患者仅出现轻度不良反应，如粒细胞减少、胃肠道反应等增多，药物耐受较好，安全性较高。卡培他滨联合替吉奥治疗后，结直肠癌患者血清EGFR和HER-2水平显著降低，肿瘤生长受到抑制，能够显著改善预后。