中医药治疗慢性心力衰竭的药理机制与研究进展

王居平, 杨维伦, 施 乐

(天津市北辰区中医医院, 天津, 300400)

慢性心力衰竭是因心肌病、心肌梗死、血流动力学严重负荷、炎症反应等原因所致的心肌损伤，可导致心肌功能与结构变化，最终造成心室充盈与泵血功能低下，临床表现为乏力、呼吸困难与体液潴留[1]。相关调查[2]显示，中国心力衰竭患者约400万例，其中慢性心力衰竭的发生率约0.9%, 且5年存活率与恶性肿瘤相近。近年来，随着人口老龄化现象的加剧，慢性心力衰竭的发病率也随之升高，已成为严重的公共卫生问题[3]。目前，现代医学主要采用利尿、强心、扩血管、拮抗神经内分泌过度激活等对症支持方案治疗慢性心力衰竭，但整体疗效与安全性仍有待提高[4]。中医认为慢性心力衰竭属于“水肿”“喘证”“心悸”等范畴，根据不同病因施以对症治疗可以取得显著的疗效。本研究对中医药在慢性心力衰竭治疗中的药理机制与研究进展进行综述。

1 病因病机

中医学中没有“慢性心力衰竭”的病名描述，但从临床表现结合病因病机等方面发现本病最早记载于《内经》。《素问·痹论篇》曰: “心痹者，脉不通，烦则心下鼓”，其对心悸脉象的变化具有深刻认识，且脉律不齐是本病最早记载的表现。风、寒、湿等外感邪气侵袭人体，抑遏阳气，阻滞血行，随着病程延长继而诱发慢性心力衰竭。《素问·五脏生成篇》曰: “心痹，得之外疾，思虑而心虚”、“赤脉之至也，喘而坚，诊曰: 有积气在中，时害于食”，指出忧虑伤脾，郁怒伤肝，脾失健运，肝郁气滞，郁而化火，痰浊内生; 而气机受阻，血行不畅，无以养心而诱发慢性心力衰竭。《素问·举痛论篇》曰: “劳则喘息汗出，外内皆越……过劳耗气，心气不足，血不得运”，提示劳倦内伤也是导致慢性心力衰竭的原因。叶青等[5]研究认为本病病位在心，多以心肾阳虚为本，夹杂血瘀、气滞与痰饮。宋利芳等[6]认为本虚标实为慢性心力衰竭的病机。本虚为脾、心、肾虚，其中脾虚为发病基础，心阳虚为发病关键，肾阳虚是发病要因; 标实则为水停血瘀，即本病的重要病理环节。现阶段，专家共识意见认为慢性心力衰竭的基本病机特征为本虚标实、虚实夹杂之证，即“水”“瘀”“虚”，并得到了临床的广泛认可。

2 药理机制与研究进展

慢性心力衰竭病因、病机复杂，加之临床表现具有多样性，所以中药辨证分型与治疗机制尚未明确。

2.1 神经体液调节机制

慢性心力衰竭发病后，压力感受器受到心脏低排血量的刺激，继而激活交感神经，这种长期激活状态能够加快疾病的进程。同时，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)在慢性心力衰竭状态下的激活速度类似于交感神经系统，可进一步诱发水钠潴留。血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)可促进肾素释放，提高去甲肾上腺素的分泌量，并诱导血管加压素、肾上腺素与醛固酮(ALD)分泌，加快心力衰竭病程[7]。谢璇等[8]通过网络药理学探讨中药苓桂术甘汤在心血管疾病治疗中的潜在靶点，结果发现苓桂术甘汤对于心力衰竭的改善机制可能与抑制RAAS活性、降低AngⅡ水平、调节交感神经系统等有关。杨嘉豪等[9]通过建立大鼠模型观察中医药对心肌组织病理形态学的影响，与模型组比较，血府逐瘀汤组、温阳消饮组大鼠的AngⅡ水平得到了明显改善。从体液机制来看，慢性心力衰竭的病情进展过程中，多种体液因子出现了明显的变化，包括精氨酸加压素(AVP)、抗利尿激素(ADH)、脑钠肽(BNP)、一氧化氮(NO)、内皮素(ET)等。张献献等[10]对60例慢性心力衰竭伴利尿剂抵抗患者分别应用了西药治疗以及西药联合中药强心利水方治疗，结果发现，联合组利钠肽前体(NT-proBNP)水平与日尿液量均优于西药组。刘淑荣等[11]观察大鼠服用西药与中药益气活血利水法的AVP浓度，结果显示，益气活血利水法能够降低心力衰竭大鼠的AVP水平，并通过调节AVP-V2受体-水通道蛋白2系统的各个环节而发挥改善水液潴留的功效。

2.2 炎症反应调节机制

近年来，部分研究[12-13]认为炎症细胞因子可通过诱导心室扩张、左室重构收缩功能异常而导致心肌细胞凋亡与肥厚，最终造成心力衰竭。因此，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)等炎症因子在慢性心力衰竭中的作用也备受关注。刘巍等[14]对30例慢性心力衰竭患者应用了健脾生血片治疗，相较于常规西药组，联合应用健脾生血片后患者的总有效率(80.00%)明显升高，且炎症因子TNF-α、IL-6水平明显低于常规西药组。王莉等[15]将240例气虚型慢性心力衰竭患者随机分为2组，分别采用常规西药治疗以及西药联合补中益气汤治疗，结果显示，联合组心功能得到有效改善，且炎症因子TNF-α、IL-6水平低于常规西药组。吴波等[16]对慢性心力衰竭患者应用了中药芪参益气滴丸治疗，结果证实联合应用芪参益气滴丸能够调节患者血浆超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平，减小左室舒张末径与左室收缩末径，改善心功能。

2.3 心室重构调节机制

心室重构是慢性心力衰竭的基本病理机制，临床表现为室壁肥厚、心室腔扩大以及心室腔出现几何形态变化等。研究[17]发现，心力衰竭进展过程中心肌细胞凋亡具有重要的作用，是心肌细胞在病理、生理状态下发生的程序化与自发性死亡过程。慢性心力衰竭过程中，心肌细胞的不断凋亡是导致细胞数量丧失的主要形式，目前对细胞凋亡机制的研究也成为了热点。心肌细胞凋亡进展中，多种基因具有调控作用，且细胞凋亡与抗调亡、促凋亡基因密切相关。张叶祥等[18]对60例美国纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级Ⅱ～Ⅳ级慢性心力衰竭患者应用茯苓温肾胶囊治疗，该组患者中医辨证分型为阳虚水泛与气虚血瘀型，结果发现，茯苓温肾胶囊可以改善慢性心力衰竭患者的心功能，且该药对心肌细胞凋亡的干预作用可能是其作用机制。毕晗等[19]研究发现，益气活血法能够调节心肌细胞自噬，强化心肌细胞线粒体功能，影响心肌细胞凋亡途径，即利用自噬-线粒体-细胞凋亡途径对慢性心力衰竭发挥调控作用。心肌纤维化是指心肌组织结构中胶原容积与胶原浓度显著增加，是慢性心力衰竭的重要病理基础。荣鸽璇[20]选择98例慢性心力衰竭患者作为实验对象，对其分别应用马来酸依娜普利片以及马来酸依娜普利片联合中药生脉饮治疗，结果发现，联合生脉饮组血清Ⅲ型前胶原氨基端肽(PIIINP)、I型胶原羟基端肽(ICTP)水平明显低于马来酸依娜普利片组，考虑与生脉饮可以抑制心肌纤维化进程、改善心肌损伤有关。此外，心室重构中细胞外基质变化发挥了重要的作用，其中基质金属蛋白酶(MMPs)是心室重构时基质降解的关键。MMPs属于锌依赖性蛋白水解酶，对于细胞外基质成分具有特异性降解作用，继而对慢性心力衰竭发生与进展具有直接的影响。现阶段研究[21]已发现了20余种MMPs, 其中MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9的表达与活性指标常用于慢性心力衰竭的基础实验研究中。肖晓等[22]观察了中药真武汤加减对慢性心力衰竭阳虚水泛证患者MMP-9及内源性金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)的影响，结果发现，联合真武汤加减组能够抑制细胞外基质(ECM)成分降解，维持MMPs与TIMPs的动态平衡，继而改善心室重构，这也可能是干预心力衰竭间质重塑的主要机制之一。

2.4 氧化应激调节机制

氧化应激是指细胞中抗氧化与氧化体系的稳定性失衡，其中促氧化系统占有优势。氧化应激对心功能进程具有直接的影响，包括钙通道、心肌肥大、基因表达、兴奋-收缩偶联等，是慢性心力衰竭的重要发病机制。丙二醛(MDA)作为机体脂质过氧化过程中的最终产物，是氧化损伤与机体活性氧(ROS)浓度的重要评估指标; 超氧化物歧化酶(SOD)是机体抗氧化损伤的主要防御力量，可以清除机体氧自由基，对于组织器官具有保护作用，即避免过氧化与自由基的损伤; 脂质过氧化物(LPO)能够反映机体脂质过氧化状态，总抗氧化能力(TAC)则反映了机体总体抗氧化功效，二者对于机体氧化应激情况具有重要的评估价值。王景[23]使用中成药丹红注射液治疗老年慢性心力衰竭，发现丹红注射液中丹参酮对还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)/还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化系统激活具有阻断作用，并抑制了氧自由基生成，缓解氧自由基对于心肌细胞的脂质过氧化损伤，调节心脏收缩与舒张功能。栾博等[24]对中药葛根素对心力衰竭氧化应激损伤的影响机制进行了动物实验，结果发现葛根素利用上调抗氧化应激核因子E2相关因子2(Nrf2)通路而抑制了对心肌损伤所介导的氧化应激反应，继而保护了心功能。

2.5 血管内皮功能调节机制

目前, ET、NO是评价内皮功能的重要指标，而血管内皮功能损伤在慢性心力衰竭发生与进展过程中具有重要的作用，即ET与NO水平变化将诱发或加重患者的病情。王学武等[25]采用中药通心络胶囊治疗慢性心力衰竭，发现该药可以保护微血管的完整性与血管内皮功能，调节内皮依赖的血管舒张功能，并对动脉进行扩张，抑制了血管重构。李成林等[26]研究发现，中药扶芳藤能够上调缺氧/复氧损伤后人心内膜微血管内皮细胞的NO水平，调节ET-1蛋白表达，继而保证ET/NO的平衡状态，对于保护人心内膜微血管内皮细胞的内皮功能具有重要的作用。

2.6 心肌能量代谢调节机制

研究[27]发现，心脏长期超负荷能够大量消耗心肌能量，致使心脏失代偿而导致心力衰竭。心肌能量代谢障碍是慢性心力衰竭发生的重要环节。王臻等[28]进行的大鼠模型实验表明，中药补阳还五汤通过调节线粒体结构与功能，将腺苷酸激活蛋白激酶激活，并上调了腺苷酸激活蛋白激酶/过氧化物酶体增殖物激活受体α表达，继而改善心脏的能量代谢功能，抑制心衰进展。廖佳丹等[29]研究显示，中药益气活血复方能够提高心衰大鼠心肌线粒体肌酸激酶与蛋白表达，调节三磷酸腺苷转运穿梭效应，继而改善心力衰竭心肌能量代谢，这也进一步验证了益气活血复方对于慢性心力衰竭能量代谢的改善作用。

3 小 结

中医药治疗慢性心力衰竭主要根据发病病因、病机而制定方药，临床收效较佳[30]。目前，中医药治疗慢性心力衰竭的方药包括复方、单方、成药等，其中治法以活血利水、益气温阳、化瘀通络、养阴为主，涉及心、肾、脾、肺等脏器，药物剂型主要有口服液、注射液、胶囊、片剂等。目前，中医药对于慢性心力衰竭的作用机制尚未完全明确。本研究对近年来中医药在慢性心力衰竭治疗中的相关药理机制研究进展进行了综述，发现中医药治疗本病的主要机制包括逆转心室重构、抑制神经内分泌的过度激活、保护血管内皮功能、抗氧化应激、保护心肌能量代谢、抑制炎症反应等，且通过对慢性心力衰竭的病理与生理机制进行多方面影响，继而发挥出治疗作用。然而，现阶段的研究样本量偏小，加之部分设计欠严谨，仍需要开展大样本量的临床系统研究，以便筛选与分析中药有效成分，明确作用靶点与机制，为中医药治疗慢性心力衰竭提供更为可靠的参考依据。