血清标记物检测在创伤性颅脑损伤辅助诊断及严重程度评估中的应用研究进展

郐国虎，蒋伟

1 武汉科技大学附属天佑医院，武汉430060；2 华中科技大学同济医学院附属同济医院

创伤性颅脑损伤(TBI)的诊断目前主要依赖于头部CT扫描，但是大约有29%的轻型TBI患者CT扫描结果呈阴性，无法被确诊[1]。研究[2]显示，血清标记物检测具有诊断TBI的潜力，对于儿童、孕妇及生命垂危的TBI患者，血清标记物检测可以减少不必要的CT辐射及检查转运过程中的风险。而对于中重型TBI患者，血清标记物还具有预测TBI严重性及判定预后的作用[3]。但目前临床尚未广泛利用血清标记物检测来辅助诊断及评估TBI严重程度。目前，研究[1～5]较多的TBI辅助诊断及严重程度评估的血清标记物主要包括S100钙结合蛋白B(S100B)、神经胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、泛素C末端水解酶L1(UCH-L1)、Tau蛋白和神经丝蛋白(NF)，现将其应用进展情况综述如下。

1 S100B的应用

S100B在神经组织中含量最丰富，主要由胶质细胞和施万细胞分泌，并在细胞内外发挥作用，在血液和脑脊液中可检测到S100B。研究[6]显示，在急性TBI时,血液和脑脊液中S100水平会显著升高。顾志伟等[7]研究表明，在TBI患者中，预后不良组血清S100B水平显著高于预后良好组，特重型组患者第1～3天血清S100B水平显著高于中型组和重型组，血清S100B评估TBI严重程度的曲线下面积为0.837(95%CI：0.783～0.892)，所以TBI的严重程度可以依据TBI后血清S100B水平升高予以辅助判断。另有涉及1 862例中重度TBI患者的荟萃分析[8]表明，血清S100B水平与患者病死率呈显著正相关，而与格拉斯哥预后评分(GOS)呈显著负相关，其中6项研究提示血清S100B水平100%特异性阈值范围为1.38～10.50 μg/L，同时当S100B在2.16～14.00 μg/L之间时，提示预后不良。另有研究[9]表明，血清S100B水平随着TBI严重程度加重而升高，患者的GOS评分与S100B水平呈显著负相关。因此，监测S-100B水平有助于评估TBI的严重程度以及判定中重度TBI患者的长期预后。

2 GFAP的应用

GFAP主要存在于中枢神经系统、周围神经系统、肠神经的胶质细胞中，参与细胞骨架的构成并维持其张力强度。TBI发生后不久，GFAP在外周血水平即会显著升高，而且该指标被证明与远期预后相关，同时还可以对那些CT检查正常而MRI检查异常的患者进行筛查，在受伤1 h内进行血清GFAP测定即可区分CT检查正常而MRI异常的患者[3]。有研究[10]对轻中型TBI(mTBI)及颅脑CT正常患者进行对比表明，mTBI患者的血清GFAP浓度更高，证实了GFAP可用于mTBI和颅脑CT正常患者的鉴别。郭宗培等[11]研究表明，在TBI患者中，其血清GFAP水平显著高于健康对照组，且重度组GFAP浓度最高，同时患者血清GFAP与神经功能缺损评估量表(NHISS)评分均呈正相关。因此，可以通过测定血清GFAP来区分早期CT阴性的TBI患者及评估TBI严重程度。

3 NSE的应用

NSE在神经元细胞中含量丰富，但也存在于神经内分泌细胞中。在活化的单核细胞、巨噬细胞及星形胶质细胞表面表达，可以促进细胞外基质降解、促炎细胞因子和趋化因子的产生以及损伤和炎症部位的炎症细胞的入侵[11]。刘旭等[12]研究表明，血清NSE水平在TBI组中要高于与健康对照组，且TBI损伤越重，血清NSE水平越高。解美玲等[13]研究表明，TBI患者入院后早期(48 h内)进行血清NSE测定，预后不良组NSE水平高于预后良好组；通过Logistic回归进一步分析显示，早期血清NSE水平升高是患者预后不良的独立危险因素。另有较多研究[14～18]也证实，急性TBI后对血清NSE持续时间及上升幅度的动态观察有利于判断TBI预后和严重程度,而且便于后期临床治疗。因此，动态监测血清NSE有助于评估患者病情演变和神经功能缺损的严重程度及预后。

4 UCH-L1的应用

UCH-L1是一种半胱氨酸蛋白酶，主要表达于神经元细胞内，也在神经内分泌细胞、睾丸、卵巢中表达，是公认的严重TBI血清标记物，可用于检测TBI的严重程度[21]。一项对脑震荡的前瞻性研究[22]表明，TBI组较健康对照组血清UCH-L1水平显著升高。王佳等[23]研究表明，对于重型TBI患者，血清UCH-L1水平升高组患者具有入院时间较长、入院GCS评分较低、收缩压及舒张压较低、急性生理学及慢性健康状况评分系统(APACHEⅡ)评分较高、死亡率较高等特征；与生存组相比，死亡组UCH-L1水平明显升高，且血清UCH-L1水平与APACHE Ⅱ评分呈正相关。赵艳晶等[24]研究表明，TBI患者伤后12 h血清UCH-L1水平明显高于健康对照组，且TBI患者中颅脑CT异常组血清UCH-L1水平明显高于颅脑CT正常组，血清UCH-L1水平对头颅CT阴性及阳性的判断具有较高的准确率。因此，UCH-L1对于轻型TBI具有较好的诊断价值，同时对于判定TBI严重程度及预后也有一定作用。

5 Tau蛋白的应用

Tau是一种轴突磷蛋白，轴突受到损伤后Tau蛋白会从神经细胞释放入脑脊液中。研究[25]显示，继发性TBI可导致神经细胞坏死、崩解，Tau蛋白可释放入细胞间隙和脑脊液中，血脑屏障被破坏后，血液中Tau蛋白也会升高。王航等[26]研究表明，TBI患者血清Tau蛋白水平与入院时GCS评分、3个月后改良rankin量表(mRS)评分、12个月后mRS评分、血肿体积相关，血清Tau蛋白水平与TBI损伤程度及预后呈正相关。另有研究[27]表明，TBI第1天血清总Tau蛋白水平与GCS呈显著负相关，且TBI损伤越重，血清Tau蛋白水平越高，其中轻、中、重型中位血清总Tau水平分别为2.86(1.52～4.83)pg/mL、7.08(3.75～41.1)pg/mL、8.48(2.53～70.6)pg/mL，但是GCS评分15分患者的血清总Tau水平与健康对照组差异无统计学意义。以上研究表明，血清Tau蛋白水平对于判定TBI严重程度、患者预后具有积极的作用，但是对于GCS评分为15分患者，需要考虑其他生物标记物进行测定。

6 NF的应用

NF是构成神经元轴突中间纤维的特异性分子蛋白,是神经细胞骨架的主要组成成分，特异性地分布于神经细胞胞体和突起内，在维持神经细胞正常形态、轴浆运输等方面发挥着重要作用[28～30]。神经退行性病变、炎症及外伤等疾病导致轴突损伤时，脑脊液和血液中NF水平均可异常升高，是研究较成熟的轴突损伤血清标记物[31]。关于NF在TBI方面的研究近年来相对较少，李春全等[32]研究表明，TBI组血清NF水平显著高于健康对照组，且TBI患者伤后当天血清NF水平与CT分级呈显著正相关；死亡组伤后1～12 d血清NF水平均显著高于生存组，预后不良组伤后24 h血清NF水平均显著高于预后良好组；同时，血清NF水平和患者1年后GOS评分呈显著负相关。以上研究证实，血清NF水平与TBI患者临床预后负相关，检测血清NF水平有利于预测急性TBI后神经元损伤的严重程度，但是其敏感性可能要比GFAP低[10]，其评价效果需要更多临床研究予以支持。

综上所述，TBI血清标记物检测的优势在于对于某些特殊的患者，比如儿童、孕妇及生命垂危的患者，可以减少不必要的CT辐射及检查转运过程中的风险。血清学生物标记物S-100B、GFAP、NSE、GFAP、UCH-L1、Tau蛋白及NF均具有判定TBI的严重程度的作用，其中GFAP及UCH-L1还可以用于早期CT阴性TBI患者的筛查，S-100B、NSE、UCH-L1、Tau蛋白及NF还具有判定预后的作用。在临床上中，如果联合以上血清标记物进行监测，对于指导临床治疗具有积极的作用。虽然目前各指标临床性能不同，同时由于临床检测手段局限等原因，脑损伤血清标记物监测并不是很成熟，但随着对疾病及血清标记物研究的不断深入、大样本临床试验的开展及各种精密检验仪器的研发等，脑损伤血清标记物在未来可能更好的应用于临床。