伊伐布雷定治疗对慢性充血性心力衰竭病人血清亲环素 A及和肽素的作用

慢性充血性心力衰竭(CHF)具有发病率及致死率高等特点，严重威胁病人的生命健康[1]。目前，在联合使用包括β受体阻断药、血管紧张素受体拮抗剂或血管紧张素转换酶抑制剂 (ARB/ACEI)及醛固酮受体拮抗剂的常规治疗方案基础上，CHF病人仍然有较高的死亡及再入院风险。出院后前3个月是CHF病人死亡及再入院的高发期[2]。研究表明，心率加快与CHF病人的死亡、心血管病死亡及住院风险密切相关[3]。伊伐布雷定(ivabradine)是首个选择性特异性心脏起搏电流(If)抑制剂，具有特殊的降低心率的作用；亲环素 A 与CHF的发生、发展相关，能预测CHF预后[4]；和肽素为精氨酸加压素(AVP) C末端一部分，能反映体内神经内分泌系统情况。本研究探讨常规治疗基础上联合伊伐布雷定治疗CHF病人的疗效及对血清和肽素和亲环素 A的作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 以2016年1月至2018年1月在我院接受治疗的82例CHF老年病人为研究对象。采用随机数字表法分为观察组与对照组，每组41例。2组病人一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

纳入标准：(1)病人符合2007年中华医学会心血管病学分会心力衰竭诊断标准中关于CHF的诊断标准[5]；(2)NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅲ级[6]；(3)心脏彩超显示左心室射血分数 (LVEF) ≤35%；(4)年龄60～80岁；(5)病人顺应性好，配合治疗。排除标准：(1)合并心肌病、显著膜瓣狭窄或心源性休克病人；(2)合并严重肾或肝功能不全病人；(3)合并心房扑动或心房颤动等病人；(4)合并恶性肿瘤或严重感染病人；(5)对本研究所使用药物过敏的病人；(6)患有精神疾病，无法配合治疗的病人。该研究经本院伦理委员会批准，入组病人均签署知情同意书。

表1 2组病人一般资料比较(n=41)

1.2 治疗方法 病人入院后均采用常规抗CHF治疗方案，进行利尿、强心、扩张血管治疗。对照组在常规治疗的基础上，给予曲美他嗪[万爽力，20 mg，施维雅(天津)制药有限公司]口服，1片/次，3次/d，随三餐服用。观察组在对照组治疗方案基础上，加用伊伐布雷定片(可兰特，5 mg，Les Laboratoires Servier Industrie) 口服，1片/次，2次/d，早晚进餐时服用。2组疗程均为 6个月。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效：记录治疗6个月后，2组病人心血管病死亡或因CHF恶化入院治疗事件的发生情况，监测2组病人治疗前后NYHA心功能分级等指标变化。显效：临床病症和体征显著缓解或基本消失，NYHA心功能分级改善≥2 级；有效：临床病症和体征有缓解，NYHA心功能分级改善1级；无效：没有达上述标准(即心功能改善低于1级、发生心血管病死亡或者因CHF恶化入院治疗事件)[7]。总有效率 = (显效例数+有效例数) /总例数×100%。

1.3.2 左心室重构指标：采用 Philips 公司CX50型彩色多普勒超声诊断仪，检测所有病人治疗前后左心室重构指标变化情况，包括左室舒张末期容积(LVEDV)、左室收缩末期容积(LVESV)、LVEF、左室舒张末期内径(LVEDD)及左室收缩末期内径(LVESD)。

1.3.3 生化指标：治疗前与治疗6个月后，所有病人于清晨抽取空腹静脉血5 mL，以3000 r/min离心10 min，分离血清，于-80℃冰箱保存，集中检测。采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清亲环素 A(试剂盒购自上海康朗生物科技有限公司)、血清和肽素(试剂购自北京方程生物科技有限公司)、hs-CRP(试剂盒购自深圳子科生物科技有限公司水平)。

1.3.4 不良反应：观察并记录治疗过程中2组病人发生的所有不良事件，例如心衰、房颤、心动过缓、眼内闪光、肝功能异常、过敏及室性期前收缩等。

2 结果

2.1 临床疗效 治疗后，对照组和观察组因CHF恶化入院或心血管病死亡事件发生率分别为29.3%(12例)及9.8%(4例)，差异有统计学意义(P<0.05)；2组治疗总有效率分别为85.4%及65.9%，差异亦有统计学意义 (P<0.05)，见表2。

表2 2组病人疗效比较(n,%，n=41)

2.2 2组病人左心室重构情况 治疗前，观察组与对照组病人 LVESV、LVEDV、LVESD、LVEDD、LVEF水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组病人 LVEDV、LVESV、LVEDD 和LVESD水平均较治疗前显著降低，且观察组低于对照组水平(P<0.05)，2组LVEF 水平均较治疗前显著提高，且观察组高于对照组(P<0.05)。见表 3。

表3 2组病人左心室重构情况

2.3 2组血清亲环素A、和肽素及hs-CRP水平比较 治疗前，2组病人亲环素 A、和肽素及hs-CRP水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组病人亲环素 A、和肽素及hs-CRP水平均显著低于治疗前，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组病人血清亲环素 A、和肽素及hs-CRP水平

2.4 不良反应情况 观察组病人心衰发生率低于对照组(P<0.05)，2组不良事件的总发生率差异无统计学意义(P>0.05) 。见表5。

表5 2组病人不良事件的发生情况比较(n,%,n=41)

不良事件对照组观察组心衰9(22.0)2(4.9)∗心动过缓01(2.4)房颤02(4.9)室性期前收缩1(2.4)1(2.4)眼内闪光02(4.9)胆红素升高1(2.4)0头痛1(2.4)0总不良事件12(29.3)9(22.0)注: 与对照组比较,∗P<0.05

3 讨论

研究显示，β受体阻滞剂可以降低CHF病人心率，从而降低死亡风险[8-9]。然而β受体阻滞剂的不耐受、负性肌力作用、呼吸道禁忌等严重影响其临床应用。伊伐布雷定可选择性抑制心脏起搏If电流，降低心率，特异性地仅对窦房结发挥作用，对房室、心房及心室传导时间、心肌收缩性或心室复极化无明显影响[10]。

本研究发现，治疗后，观察组因心血管病死亡或CHF恶化入院治疗事件明显低于对照组(9.8%比29.3%)，临床疗效明显优于对照组(85.4%比65.9%)，治疗后观察组LVEDV、LVESV、LVEDD 和LVESD 水平显著低于对照组及治疗前(P<0.05)，LVEF水平显著高于对照组及治疗前(P<0.05)，说明伊伐布雷定联合曲美他嗪效果优于曲美他嗪单独使用，联合用药能够更加显著地改善病人左心室重构情况。

研究发现，和肽素水平可以评估CHF程度及预后[11]，CHF时和肽素也会提高[12]。本研究中观察组和肽素水平较治疗前显著降低且低于对照组水平(P<0.05)，推测其可能通过抗利尿激素(AVP)发挥作用改善左心室重构情况[12]。

有研究发现，hs-CRP 水平随CHF的严重程度增加而增加，可预测CHF预后[13]。hs-CRP能够刺激血管内皮细胞，使其合成并释放内皮素和白细胞介素(IL)-6，减少一氧化氮(NO)分泌，抑制血管生成，促进内皮细胞凋亡及心肌重构，参与CHF发生及发展[14]。亲环素A既是炎症分子又是趋化因子，诱导炎症细胞分泌炎症因子，加重CHF的程度[15]。机体发生氧化应激及血管受损时，亲环素A水平上升，刺激血管平滑肌增生，进而促使内皮细胞黏附,加快炎性细胞的趋化,降低心肌细胞凋亡，参与心血管重构，导致CHF[16]。本研究中，治疗后观察组hs-CRP及亲环素A水平低于治疗前及对照组水平(P<0.05)。原因可能是，伊伐布雷定有利于维持机体氧自由基生成与清除的平衡，进而起到缓解炎症反应、脂质过氧化的作用，通过机体各炎症因子和细胞因子等之间的相互作用，起到调节hs-CRP和亲环素A的作用[17]。

在不良反应方面，观察组心衰发生率低于对照组(P<0.05)。伊伐布雷定仅降低病人心率，对房室、心房及心室传导时间、心肌收缩性或心室复极化无明显影响，减少病人因心血管病死亡或CHF恶化入院治疗事件，上述结果与SHIFT研究结果一致[18]。

综上所述，伊伐布雷定联合曲美他嗪治疗CHF能够改善左心室重构情况，同时降低和肽素水平，降低炎症相关因子hs-CRP及亲环素A水平，减少心衰不良反应发生，减少病人因心血管病死亡或CHF恶化入院治疗事件。