抗氧化疗法对脑梗死急性期合并糖尿病患者血管内皮功能及自主活动能力的影响

李星，潘春联，程伟，王希佳，潘小梅

(湖北武汉市普仁医院神经内科，430081)

脑梗死是临床常见的脑血管疾病，局部脑组织区域血液供应障碍，导致脑组织缺血缺氧性病变坏死，从而导致神经功能缺失引发半身不遂等一系列临床表现，其致残率及致死率均较高[1]。脑梗死急性期血液黏稠度增加，血流动力学改变。有研究显示[2-3]，脑梗死急性期激活氧化应激反应，可导致血糖应激性升高，而糖尿病患者自身存在高血糖状态，脑梗发生后，血糖升高，难于控制，加重神经功能缺损程度，影响预后。因此，早期有效治疗是缓解糖尿病患者脑梗死急性期神经功能缺损程度的关键所在。抗氧化治疗逐渐应用于治疗脑梗死及其并发症的临床治疗之中，但对其相关研究较少，为探讨其疗效，本文从其对脑梗死合并糖尿病患者的预后、对氧化应激反应的影响、对血管内皮功能的影响为靶点，阐述抗氧化治疗法可能的作用机制及作用。

1 对象与方法

1.1 研究对象 按照随机数字表法将2014年10月至2017年10月我科收治的160例脑梗死急性期合并糖尿病患者分为对照组和观察组。对照组80例，年龄范围30～75岁,年龄(56.8±4.8)岁；男45例，女35例；糖尿病病史范围1～7年，病史(4.3±1.6)年；其中新诊断2型糖尿病者7例，随机血糖(13.3±3.6)mmol /L，口服葡萄糖耐量试验(OGTT)时空腹血糖(FBG)(10.8±3.7)mmol /L，餐后2 h 血糖(14.3±3.5)mmol /L，糖化血红蛋白(8.7±1.4)%，脑梗死发病时间(8.7±1.6)h；既往病史包括合并高血压15 例，高脂血症7例，冠心病7例；患者体质指数(BMI)为(23.5±3.5)kg/m2。观察组80例，年龄范围30～75岁，年龄(56.6±4.5)岁；男43例，女37例；糖尿病病史范围1～7年，病史(4.2±1.8)年；其中新诊断2型糖尿病者8例，随机血糖(13.5±3.4)mmol /L，OGTT时FBG(10.6±3.5)mmol /L，餐后2 h 血糖(14.2±3.3)mmol /L，糖化血红蛋白(8.6±1.5)%，脑梗死发病时间(8.6±1.7)h；既往病史包括合并高血压13 例，高脂血症8例，冠心病8例；患者BMI为(23.6±3.7)kg/m2。两组年龄、性别构成等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究符合赫尔辛基宣言及“涉及人的生物医学研究伦理审查办法(试行)”，且经我院伦理委员会批准，分组征得受试对象监护人的知情同意,并与其签署临床研究知情同意书。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)脑梗死均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》标准[4-5]，所有患者均经计算机X线断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)确诊；符合动脉粥样硬化性血栓性脑梗死(ATCI)、脑栓塞或腔隙性脑梗死(CLI)诊断标准。(2)根据血糖、糖化血红蛋白、病史等明确诊断糖尿病患者，符合中华医学会糖尿病学分会(CDS)2010年糖尿病诊断标准；(3)脑梗死发病时间在48 h以内；入院时美国美国国立卫生院神经功能缺损评分表(NHISS)评分为4～25 分；(4)获得患者及家属知情同意。排除标准：(1)伴有颅内出血者，短暂性脑缺血发作(TIA)、出血性脑梗死、无症状性梗塞患者；(2)1 型糖尿病患者；(3)近 1个月内发生急性糖尿病并发症或伴有严重感染性疾病患者，或严重出血性疾病患者。(4)严重器官功能不全、凝血功能障碍或有出血倾向者；(5)自身免疫性疾病病史者；(6)不能自理者或精神病史者。

1.3 治疗方法 患者入院后，均给予相同的治疗方案，方案制订依照脑梗死的诊疗常规进行，方案中包括改善微循环、抗血小板、抗凝药物、稳定斑块、控制血糖、血压等。观察组添加α-硫辛酸注射液600 mg +0.9%氯化钠溶液250 mL，静脉滴注，1次/d，共2周。对患者进行3个月随访，患者出院后均适当进行功能锻炼。

1.4 观察指标

1.4.1 神经功能评估 入院时、治疗2周后，以NHISS进行评分，共8条目，各0～6分，分数与神经功能程度呈反比。同质性信度为0.86，效度(CVI)为0.83。分数降低4分以上表示疗效良好。

1.4.2 氧化应激水平评估 入院时、治疗2周后，以ELISA法测定8-羟基脱氧鸟苷酸(8-OHDG)、丙二醛 (MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)评估机体氧化应激水平。

1.4.3 血管内皮功能 入院时、治疗2周后，测定内皮素-1(ET-1)、血栓素B-2(TXB2)、6-酮-前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)、一氧化氮(NO)水平，评估血管内皮功能。

1.4.4 不良反应情况 治疗期间出现恶心、腹部不适、皮疹及精神症状等，且实验室检查显示血清肝功能、肾功能水平升高者。

1.4.5 预后评估和日常生活能力评定[6]随访3个月，以改良Rankin 评分(mRS)评价预后，分为完全无症状、有症状但未见明显残障、轻度残障、中度残障、重度残障、严重残障、死亡，分别0分、1分、2分、3分、4分、5分、6分，mRS评分≤2分为预后良好，>2分为疗效不良。

采用改良Barthel指数(MBI)评定日常生活能力，共10项内容(大小便控制情况、穿衣、进食、洗漱等)，100分，根据需要帮助程度对每项内容计分，得分越高代表生活能力越强，独立性越好，同质性信度为0.83，CVI为0.88。

以上内容均由医生和责任护士共同评定，以问卷调查形式进行评分，患者均可正确理解并完成调查内容。

2 结果

2.1 NHISS评分比较 入院时，两组NHISS评分差异无统计学意义(P>0.05)；2周后，观察组NHISS评分与入院时比较明显降低(P<0.05)，且低于对照组NHISS评分(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后神经功能缺损评分比较，分)

2.2 氧化应激水平比较 治疗前、两组8-OHDG、MDA和SOD水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗2周后，观察组8-OHDG、MDA水平下降，低于对照组(P<0.05)；SOD水平升高，高于对照组(P<0.05)。见表2。

2.3 血管内皮功能指标评估 治疗前，组间ET-1、TXB2、6-keto-PGF1α、NO水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗2周后，两组ET-1、TXB2水平降低，且观察组低于对照组(P<0.05)，6-keto-PGF1α、NO水平升高，且观察组高于对照组(P<0.05)。见表3。

2.4 不良反应情况 两组均未发生严重不良反应，观察组患者未出现因不良反应而停药者。两组不良反应差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表2 两组治疗前后氧化应激水平指标比较

注：8-OHDG为8-羟基脱氧鸟苷酸，MDA为丙二醛，SOD为超氧化物歧化酶

表3 两组血管内皮功能指标变化

注：ET-1为内皮素-1，TXB2为血栓素B-2，6-keto-PGF1α为6-酮-前列腺素F1α，NO为一氧化氮

表4 两组不良反应发生情况(例)

注：两组并发症发生情况比较，χ2=0.256，P=0.613

2.5 两组患者自主活动能力比较 治疗后，两组Rankin 评分较治疗前降低(P<0.05)，观察组Rankin 评分低于对照组(P<0.05)，观察组MBI评分明显高于对照组(P<0.05)，见表5。

表5 两组自主活动能力比较分)

注：mRS为改良Rankin 评分，MBI为改良Barthel指数

3 讨论

近年来，我国居民糖尿病发病率呈上升趋势，且以2型糖尿病居多，其发病率可达约10%。脑梗死的发病率也呈逐年增高的趋势，且为2型糖尿病患者常见高发并发症，因预后不良给患者家庭和社会造成了沉重的负担[7-8]。已有研究[9-10]显示，糖尿病是脑梗死发病的独立危险因素之一。长期高血糖状态，可损伤血管内皮细胞，增加脑梗死风险，且高血糖水平可增加脑梗死神经损伤程度，有学者研究[11-13]显示，非糖尿病脑梗死患者的神经功能及生活能力明显优于合并糖尿病的脑梗死患者，高糖状态对患者预后造成不良影响。分析其作用机制，可能由于脑梗死急性期，由于高血糖状态导致脑血管渗透压升高，脑组织灌流减少，且加重微小血管病变，血液黏度增高，代谢物堆积，脑部供血液供应氧不足，加重脑组织及神经损伤；高血糖水平可导致氧自由基生成增加，无氧酵解，产生乳酸增加，局部酸碱失衡，代谢性酸中毒可加重神经细胞损伤[14-15]。因此，研究脑梗死急性期合并糖尿病的治疗及预后，减少神经功能缺损，为热点课题，有重要的临床及社会效益。

氧化应激损伤在脑梗死急性期合并糖尿病者中扮有重要角色，抗氧化治疗为临床治疗该类患者提供新的思路和途径。被称为“万能抗氧化剂”的α-硫辛酸为活性最强的抗氧化剂，具有水溶性和脂溶性，对糖基化终末产物有强效抑制作用，有效清除氧自由基，促进机体抗氧化剂的再生，抑制氧化反应，增强抗氧化剂的抗氧化能力[16]。有学者研究[17]显示，其应用于糖尿病治疗中，可预防并发症的发生；由于其特性可透过血脑屏障，发挥抗氧化作用，因此，目前也被用于脑血管疾病治疗中，有学者研究[18]显示，α-硫辛酸复合物应用于脑卒中康复期，可因抑制氧化应激反应和抑制炎性因子水平达到一定治疗效果。本研究从抗氧化作用、对血管内皮功能的影响、对患者神经功能恢复、日常自主生活能力等多维度入手，探讨α-硫辛酸应用于脑梗死急性期合并糖尿病治疗作用，国内相关研究较少。

本研究结果显示，治疗后，观察组NHISS评分低于对照组，说明观察组患者神经功能恢复优于对照组；观察组8-OHDG、MDA、SOD水平优于对照组，提示α-硫辛酸发挥抗氧化作用；范勤毅等[19]学者研究显示，α-硫辛酸应用于脑梗死急性期合并2型糖尿病患者中，可有效改善氧化应激反应相关指标8-OHDG、MDA 和 SOD水平，清除氧自由基，发挥抗氧化作用，本文研究结果与其相似，但本文研究增加样本量，再次证实α-硫辛酸用于脑梗死合并糖尿病患者中的抗氧化作用，及对患者神经功能恢复的促进作用。研究结果还显示，观察组血管内皮功能指标ET-1、TXB2、6-keto-PGF1α、NO水平改善，优于对照组。脑梗死合并高血糖患者因明显缺血缺氧，血管内皮细胞明显受损，ET-1分泌增加，血栓素和前列环素作用相反，保持血管舒缩及血小板的功能，维持平衡状态，脑梗时，TXB2水平升高，6-keto-PGF1α为前列环素稳定代谢产物，脑梗时其水平下降[20]，NO对血管内皮功能有保护作用，脑梗时，其水平下降，应用α-硫辛酸后，以上指标水平明显改善，提示α-硫辛酸具有保护血管内皮功能的作用；随访3个月，观察组Rankin 评分和MBI评分明显优于对照组，提示α-硫辛酸有效改善患者预后，提高患者自主生活能力，可能与其抗氧化作用及血管内皮功能保护作用有关。

综上所述，抗氧化疗法可有效改善脑梗死急性期合并糖尿病患者神经功能缺失程度，改善自主活动能力，且具有安全性，其机制可能与改善患者的血管内皮功能，抑制氧化应激水平有关。