序贯放疗和巩固放疗对广泛期小细胞肺癌患者无进展生存期影响的对比研究

俞邓枝，付文华，田洁，张媛

淮南朝阳医院肿瘤中心放疗科，安徽淮南232007

小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）约占肺癌总数的15%，具有易早期发生远处转移、侵袭性强和患者预后差等特点[1]。美国退伍军人肺癌协会（Veterans Administration Lung Study Group，VALG）将SCLC 分为局限期小细胞肺癌（limited-stage SCLC，LS-SCLC）和广泛期小细胞肺癌（extensive-stage SCLC，ES-SCLC）。LS-SCLC指肿瘤局限于一侧胸腔，并且可以被纳入一个放射治疗野；ES-SCLC 指肿瘤超过一侧胸腔，包括血行转移、恶性心包积液和恶性胸水。临床上，初诊的SCLC 患者中60%～70%为ES-SCLC。ESSCLC 的主要治疗方式是化疗，标准一线治疗方案为EP 方案（依托泊苷+顺铂或卡铂）[2]。虽然SCLC 对化疗非常敏感，初治时缓解率较高，但是极易发生继发性耐药和复发，导致患者中位无进展生存期为2～3 个月，5 年生存率不到5%[3]。既往研究发现，对化疗有效的SCLC 患者行胸部放疗可获得较好的预后[4-5]。一项随机对照试验结果表明，化疗可以将ES-SCLC 患者的2 年生存率提高10%，无进展生存率提高17%[6]。然而关于ESSCLC 患者放疗介入时机的研究较少，罗婧等发现ES-SCLC 化疗有效者行放疗可以提高疗效，放疗的早晚与预后无明显相关性，而同步放化疗可能会提高疗效[7]，但研究样本量小，结果值得进一步探讨。因此，我们根据放疗时机不同，将2013 年3月～2016 年6 月我院收治的82 例ES-SCLC 患者分为序贯放疗组和巩固放疗组，治疗后对患者进行了为期2 年的随访，通过对2 组患者无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）的比较，探讨ES-SCLC 患者在治疗过程中行放疗的合理时机。

1 临床资料与方法

1.1 临床资料

2013 年3 月～2016 年6 月我院收治的经病理组织学或细胞学证实的ES-SCLC 患者82 例作为研究对象。纳入标准：①符合ES-SCLC 的定义：肿瘤超过一侧胸腔，纵膈及同侧/对侧锁骨上、腋窝有淋巴结转移；如果肿瘤不能包括在一个放疗野内也被认为是ES-SCLC，排除脑和脑膜或胸膜转移者[8]；②功能状态评分（PS）为0～2 分[9]；③均接受全身一线依托泊苷+顺铂（EP 方案）化疗，且初治化疗获得完全或部分缓解。排除标准：①其他类型肺癌；②初治化疗后病情进展；③预计生存期低于6 个月。本研究已经过我院伦理委员会批准，所有患者均知情和同意。

1.2 分组与治疗

所有患者均接受EP 方案进行化疗。顺铂（Hospira Australia Pty Ltd 生产，注册证号H20140372，规格50 mg/50 mL）30 mg/m2，静脉注射，第1～3 d；依托泊苷［齐鲁制药（海南）有限公司生产，国药准字H20143143，规格5 mL：100 mg］100 mg，静脉注射，第1～5 d，或100 mg/m2，第1～3 d。

采用Pinnacle38.0m 治疗计划系统（荷兰飞利浦公司）进行三维适形放疗，在患者定位CT 图像上勾勒放疗靶区。肿瘤靶区（gross tumor volume，GTV）包括原发灶和CT 上阳性淋巴结；临床靶区（clinical target volume，CTV）为GTV 均匀外扩5 mm 并含化疗前转移的淋巴结所在的整个淋巴引流区；计划靶区（planning target volume，PTV）在CTV 的基础上向各方向均匀外扩5～10 mm。能量6 MV X 线，处方剂量为30～60 Gy，1.8～2.1 Gy/次，5 d/周。所有患者均进行预防性全脑照射（prophylaticcranial irradiation，PCI），剂量为2.5 Gy/10 次。

根据放疗时机将82 例ES-SCLC 患者分为序贯放疗组（n=41）：先进行2 程化疗，治疗结束2～4周后进行放疗，然后再给予2 程化疗；巩固放疗组（n=41）：先进行4 程化疗，治疗结束2～4 周后进行放疗。

1.3 不良反应

不良反应采用通用不良反应术语标准4.0 版（NCI-CTC4.0）进行评价，分为0～4 级[10]。

1.4 随访

采用门诊及电话随访相结合方式进行随访，治疗前3 个月每月复查1 次，随后每3～6 个月复查1 次；记录患者生活质量、肿瘤复发以及总生存期等情况。PFS 定义为开始治疗至首次发生疾病进展或死亡时间；OS 定义为从化疗开始至死亡或最后一次随访时间。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0 软件进行统计学分析。正态计量数据用x±s表示，计数资料采用例数或百分比表示；2 组独立、正态、方差齐资料组间比较采用t检验；样本率的比较采用卡方检验；采用Kaplan-Meier 法和Log-Rank 检验比较组间生存时间和生存率；采用单变量和多变量COX 风险比例模型分析影响OS 和PFS 的因素。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

2 组年龄、性别、治疗前PS 评分和肿瘤转移灶数目等临床特征数据的比较无统计学差异（P＞0.05），组间可比（表1）。

2.2 治疗期间的毒副作用比较

研究发现，无论是序贯放疗组还是巩固放疗组，治疗过程中的主要毒副作用是血液学毒性，经卡方检验结果证明，2 组患者出现白细胞减少、血小板减少、血红蛋白减少的毒副反应均无统计学差异（P＞0.05），见表2。

2.3 1 年内胸内肿瘤复发情况

1 年内序贯放疗组和巩固放疗组的胸内肿瘤复发率的比较无统计学差异（P＞0.05）（表3）。

2.4 2组OS和PFS的比较

我们通过统计学方法发现，序贯放疗组中位PFS 为12.10个月，1年PFS 率为39.02%；而巩固放疗组中位PFS 为10.00 个月，1 年PFS 率为9.76%。结果提示序贯放疗组患者的PFS 明显高于巩固放疗组（P＜0.01）。与此同时，进一步对2 种治疗方式患者的OS 进行统计学分析，结果提示序贯放疗组中位OS、1 年生存率和2 年生存率分别为18.50 个月、81.24%、6.32%，而巩固放疗组为17.00个月、80.89%、3.50%，组间无明显差异（P＞0.05）。

2.5 影响ES-SCLC 患者PFS 的单因素和多因素分析

单因素分析结果提示，PS 评分、肿瘤转移灶数目和2 种治疗模式是影响ES-SCLC 患者PFS 的因素（P＜0.05），见表4 和图1。我们将这3 个因素进一步纳入COX 回归模型，结果显示转移灶数目（＜2）和序贯放疗是ES-SCLC 患者PFS 的保护性因素（P＜0.05），见表5。

表1 2组一般资料比较

表2 2组毒副作用比较［n（%）］

表3 1年内胸内肿瘤复发情况

3 讨论

临床上大约2/3 的SCLC 患者确诊时已属ESSCLC，首选治疗方式为EP 化疗方案[11]。虽然该病对化疗敏感，但患者预后仍不容乐观[12]。以往有较多研究探讨联合放疗和化疗治疗ES-SCLC，但收效甚微，可能是因为放疗技术相对落后。近年来，随着放疗技术的发展，越来越多的学者开始关注放疗改善ES-SCLC 患者预后的作用[13-15]。但放疗在ES-SCLC 治疗过程中的治疗时机是否对患者的预后产生影响的研究报告甚少。

近年来有研究发现，针对ES-SCLC 采用序贯治疗的方案相比单用化疗方案可提高化疗效果。越来越多的研究表明，对化疗完全或部分缓解的ES-SCLC 患者进行放疗是可行和低毒性的，并且可以改善患者的生存预后[16-18]。化疗过程中可能会出现不同程度的毒性反应，如恶心和呕吐等，其中最主要的是血液毒性反应，包括白细胞、血小板和血红蛋白降低等[19]。化疗后控制肿瘤，然后再给予放疗，此时肿瘤负荷小，细胞乏氧比率低，可以缩短照射范围，提高疗效。因此临床常先采用2 个周期的EP 方案，治疗结束2～4 周后进行三维适形放疗，最后再进行2 个周期的EP 方案治疗[19]。但治疗过程中须注意，在勾勒靶区时要按照化疗后胸部肿瘤残留情况进行勾画。

表4 影响ES-SCLC患者PFS的单因素分析

表5 影响ES-SCLC患者PFS的多因素分析

本研究根据治疗时机的不同将82 例ESSCLC 患者分为序贯放疗组和巩固放疗组，结果表明，序贯放疗可以延长ES-SCLC 患者的PFS。曾治民等[20]将102 例ES-SCLC 患者分为序贯放疗组和巩固放疗组，发现序贯放疗组中位PFS 和1 年PFS 率为11.0 个月和39.6%，明显高于巩固放疗组（9.4 个月和7.7%，P＜0.05），与本研究结果类似。但是既往也有研究得出了相反的结论，罗婧等发现同步放疗和序贯放疗患者PFS 和OS 的比较无统计学差异（9.8 个月 vs 10.8 个月；13.8 个月 vs 19.4 个月）[7]。但两者的研究样本量均较少，还需要未来进一步扩大样本量对比研究。众所周知，同步放化疗是局部晚期SCLC 和LS-SCLC 治疗的标准方案，但是对于ES-SCLC 患者来说，大多数不能接受同期放疗，因此序贯放疗或化疗后巩固放疗的方法更易于被患者接受。同时，本研究发现序贯放疗是ES-SCLC 患者PFS 的保护性因素，序贯放疗可以延长患者的无进展生存期。然而本研究并未发现序贯放疗组和巩固放疗组在患者总生存期上存在差异。

图1 治疗方式、PS 评分以及转移灶数目分组的Kaplan-Meier 生存曲线

本研究的局限性为：样本量较小，且为单中心研究；研究结果与以往研究存在差异的原因可能主要受随访时间的影响，因此未来需要扩大样本量，延长随访时间。

综上所述，对比巩固放疗方案，采用序贯治疗可以更好地延长广泛期小细胞肺癌患者的无进展生存期，改善晚期患者的生活质量。