卡培他滨或吉西他滨联合卡铂治疗晚期三阴性乳腺癌的临床疗效及对Ki-67表达情况的影响

孙俪，尹传红

南京医科大学附属妇产医院药事科，南京 210004

关键字： 卡培他滨；吉西他滨；卡铂；三阴性乳腺癌；生存时间

作为临床常见的恶性肿瘤之一，乳腺癌的发病率仅次于肺癌，占全身恶性肿瘤的10%左右，也是女性最为常见的恶性肿瘤[1]。随着人们对肿瘤研究的不断深入，乳腺癌被分为不同的分子亚型，三阴性乳腺癌是其中的一种特殊亚型，在新发乳腺癌患者中占20%左右，临床表现为孕激素受体（progestogen receptor，PR）、雌激素受体（estrogen receptor，ER）和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）均无表达[2]。三阴性乳腺癌具有侵袭性强、易于转移、预后差等特点[3]。临床上多采用药物化疗治疗三阴性乳腺癌，但目前的治疗方案尚无统一标准，蒽环类、紫杉类常作为一线化疗药物，但部分患者表现出耐药性，从而导致治疗失败[4-5]。本研究比较了卡培他滨联合卡铂和吉西他滨联合卡铂治疗晚期三阴性乳腺癌的临床疗效及对患者Ki-67表达情况的影响，旨在为选择适宜的临床用药提供依据，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2014年6月至2017年8月于南京医科大学附属妇产医院住院治疗的56例晚期三阴性乳腺癌患者。纳入标准：①经细胞学或组织学检查证实且术后复发或无法进行手术的晚期三阴性乳腺癌患者；②既往蒽环类、紫杉类化疗出现耐药；③肝肾功能检查正常；④卡氏功能状态评分＞70分；⑤预计生存期＞3个月。排除标准：①1个月内使用过其他化疗方案或分子靶向治疗药物；②血尿常规及心电图检查异常。依据随机数字表法将患者分为观察组和对照组，每组28例，观察组患者采用卡培他滨联合卡铂治疗，对照组患者采用吉西他滨联合卡铂治疗。观察组患者年龄为32～60岁，平均年龄为（50.38±3.56）岁；肿瘤直径＞5 cm 13例，≤5 cm 15例。对照组患者年龄为30～59岁，平均年龄为（49.89±3.54）岁，肿瘤直径＞5 cm 14例，≤5 cm 14例。两组患者的年龄和肿瘤直径比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者均对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

观察组患者采用卡培他滨联合卡铂治疗，卡培他滨 1250 mg/m2，第 1～14 天，口服，2 次/天；卡铂400～500 mg/m2，第1天静脉滴注；21天为1个治疗周期，连续治疗2个周期。对照组患者采用吉西他滨联合卡铂治疗，吉西他滨1000 mg/m2，第1、8天静脉滴注；卡铂用法用量与观察组患者相同。复查B超、磁共振（MR）或计算机断层扫描（CT），监测患者的肝肾功能、血尿常规及心电图指标，必要时给予注射用重组人白细胞介素-11治疗。

1.3 观察指标

比较两组患者的Ki-67表达情况、近期疗效、不良反应发生情况及生存情况。采用免疫组化法检测化疗前后乳腺癌组织中Ki-67的表达情况，检测试剂盒购自福州迈新生物技术开发有限公司，Ki-67阴阳性表达依据二级计分法进行判断[6]。依据实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）评价近期疗效，分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病进展，总有效率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。化疗药物不良反应的评价依据肿瘤放射治疗协作组急性放射损伤分级标准和世界卫生组织（WHO）抗癌药物不良反应分级标准。随访2年，比较两组患者的1年生存率、2年生存率及肿瘤进展时间。

1.4 统计学分析

采用SPSS 16.0软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效的比较

化疗后，观察组患者的总有效率为60.71%（17/28），与对照组的57.14%（16/28）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（表1）

表1 两组患者的近期疗效[n（%）]

2.2 不良反应发生情况的比较

化疗后，两组患者的不良反应主要表现为骨髓抑制及胃肠道反应。观察组患者白细胞减少和血小板减少的发生率均低于对照组，恶心呕吐和食欲下降的发生率均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组患者腹泻、脱发、便秘、肝功能不全、肾功能不全的发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。两组患者治疗期间无死亡病例，所有患者均对不良反应耐受。（表2）

2.3 生存情况的比较

化疗后，两组患者的1年生存率、2年生存率和肿瘤进展时间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表3）

表2 两组患者不良反应发生情况的比较[n（%）]

表3 化疗后两组患者的生存情况

2.4 Ki-67表达情况的比较

化疗前，两组患者的Ki-67阳性表达率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。化疗后，两组患者的Ki-67阳性表达率均低于本组化疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；化疗后，观察组和对照组患者的Ki-67阳性表达率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（表4）

表4 化疗前后两组患者Ki-67阳性表达情况的比较[n（%）]

3 讨论

据报道，中国乳腺癌的发病率以每年近3%的速度增长，在青年女性和绝经前女性中更为常见[7]。三阴性乳腺癌的生物学及临床病理学特点相对特殊，患者肿块较大，如若不采取及时有效的治疗，肿瘤的发展极快。三阴性乳腺癌较其他类型的乳腺癌更容易复发和转移，对女性生命具有极大的威胁。临床上治疗三阴性乳腺癌的化疗药物主要包括蒽环类、紫杉类、铂类、氟尿嘧啶类及吉西他滨等药物。其中紫杉类和蒽环类药物作为一线治疗药物，在乳腺癌患者的化疗中已得到广泛应用，然而部分三阴性乳腺癌患者在化疗后短期内出现远处转移，导致治疗失败[8]。

研究表明，卡培他滨用于二线治疗晚期乳腺癌疗效显著，有效率为20%～40%，卡培他滨经肠道吸收后进入肝脏，其代谢物5-氟尿嘧啶核苷可干扰蛋白质的合成，发挥治疗肿瘤的目的[9]。代谢过程中的关键酶胸腺嘧啶磷酸化酶在肿瘤组织中的表达显著增高，使卡培他滨对肿瘤具有高度选择性。作为一种嘧啶类抗代谢药，吉西他滨可用于多种实体瘤的治疗，吉西他滨在体内经脱氧胞嘧啶激酶活化生成二磷酸及三磷酸核苷，在细胞内掺入DNA，主要作用于G1期和S期。研究表明，对晚期三阴性乳腺癌患者进行吉西他滨单药治疗的有效率可达30%[10]。

铂类药物是新一代抗肿瘤药物，在三阴性乳腺癌化疗用药方面，是否采用含铂方案临床尚未形成较为统一的定论。铂类药物的作用机制：铂类药物与肿瘤细胞脱氧核糖核酸发生交联，形成铂-DNA复合物，导致肿瘤细胞凋亡，进而达到治疗的效果[11]。研究表明，与顺铂相比，卡铂引起的胃肠道反应较轻，患者的耐受性较好。申晓燕的[12]临床研究结果表明，对术后复发或晚期转移三阴性乳腺癌患者采用含铂方案化疗可提高治疗效果及患者的远期生存率。另有研究证实，晚期乳腺癌患者采用多药联合化疗方案的疗效优于单药化疗[13]。

本研究分析了卡培他滨联合卡铂和吉西他滨联合卡铂对晚期三阴性乳腺癌一线治疗失败患者的疗效，结果显示，两组患者的总有效率、1年生存率、2年生存率和肿瘤进展时间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。观察组患者白细胞减少和血小板减少的发生率均低于对照组，恶心呕吐和食欲下降的发生率均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组患者腹泻、脱发、便秘、肝功能不全、肾功能不全的发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。上述结果与林梅燕和王季堃[14]的研究结果相符。

Ki-67是一种与细胞核增殖相关的蛋白，阳性表达率越高，反映恶性肿瘤细胞的增殖越快，是细胞增殖活性检测的敏感和重要指标之一[15]。本研究对比了化疗前后两组患者的Ki-67表达情况，结果发现，化疗后，两组患者的Ki-67阳性表达率均低于本组化疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；化疗后，观察组和对照组患者的Ki-67阳性表达率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。提示两种化疗方案可能都有效抑制了三阴性乳腺癌患者肿瘤细胞的增殖和分化，化疗疗效显著。

综上所述，对于使用蒽环类、紫杉类等一线治疗药物化疗失败的晚期三阴性乳腺癌患者，采用卡培他滨联合卡铂和吉西他滨联合卡铂治疗的总有效率、生存情况及Ki-67表达情况相当，而卡培他滨的骨髓抑制更轻，吉西他滨恶心呕吐、食欲下降不良反应较少，临床医师可根据患者情况选择个体化治疗方案。本研究受样本量的限制，未对远期疗效及Ki-67的表达情况进行深入分析，有待于今后扩大样本并持续随访展开进一步研究。