肠母细胞型胃腺癌3例并文献复习

郭志娟，孟丹阳，高岩峰，吉茹，刘慧，孔令慧，杨珍芳，王金花#

内蒙古医科大学附属人民医院1病理科，2影像科，呼和浩特 010020

肠母细胞型胃腺癌（gastric adenocarcinoma with enteroblastic differentiation，GAED）是一类恶性程度极高的原发性胃腺癌，与胃肝样腺癌同属于伴原始肠上皮结构和分化表型的腺癌，目前，国内外仍将GAED称为肝样腺癌。与普通胃腺癌相比，GAED易出现脉管癌栓、淋巴结转移和同时性/异时性肝转移，且患者预后较差[1]。GAED较为罕见，误诊率较高。本文结合文献复习3例GAED患者的临床特征进行分析和探讨，现报道如下。

1 病历资料

2017年1 月至2018年10月内蒙古医科大学附属人民医院收治3例GAED患者，均为男性，均经两名高级病理医师复核确认，病理诊断为GAED，年龄分别为63、44、78岁；临床表现包括上腹部隐痛、腹胀、反酸和嗳气等胃部不适，病程为3～12个月；均无肝炎及其他肿瘤病史。2例患者术前未查血清甲胎蛋白（alpha fetal protein，AFP），1例患者术前血清AFP正常。腹部计算机断层扫描（CT）均提示胃占位性病变，可疑肝转移，其中2例患者见腹腔内多发小淋巴结。

2 病理结果

大体：3例患者的肿瘤均为胃窦部溃疡型病变，肿瘤最大径分别为1.0、3.5和4.0 cm，小者浸润至固有肌层，大者浸润至浆膜层。镜下示：3例腺癌均分化差，1例以印戒细胞癌为主，Lauren分型为弥漫型；2例以印戒细胞癌为主，少部分表现为低分化管状腺癌结构，Lauren分型为混合型。腺管区域的肿瘤细胞为嗜酸性细胞或透明细胞，细胞核圆形或呈明显异型性。3例经免疫组织化学染色提示脉管、神经侵犯，1例未明确见脉管瘤栓，1枚淋巴结转移，另2例均可见广泛的脉管瘤栓，并伴胃周围淋巴结广泛转移。免疫组化结果：病例1肿瘤细胞 AFP（-）、Glypican-3（+）、SALL4（+++）、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）（+）、Ki-67（80%，+）；病例2 肿瘤细胞 AFP（++）、Glypican-3（++）、SALL4（-）、HER2（+）、Ki-67（60%，+）；病例3肿瘤细胞AFP（-）、Glypican-3（++）、SALL4（-）、HER2（+）、Ki-67（90%，+）。3 例患者的MLH1、MSH2、MSH6、PMS2均为阳性，提示均为微卫星稳定状态。（表1）

表1 3例GAED患者的病理特征

3 讨论

Ishikura等[2]首次报道了一种特殊类型的胃腺癌，同时具有腺癌和肝细胞癌的形态学特征，血清学检查和肿瘤免疫组化检查结果均显示AFP阳性表达；随着病例数量的增多和研究的深入，发现部分肝样腺癌患者的AFP水平未见升高，但光镜下见低分化腺癌区域，肿瘤细胞体积较大，呈实性或条索状分布，细胞质丰富，呈嗜酸性或透明状，细胞核异型性明显。采用免疫组化法分析免疫学表型，发现部分病例的肿瘤细胞除了表达某些胚胎性蛋白外，还表达肠上皮化生病变的特异性标志物，与胚胎性肠上皮的组织学形态相似，故命名为GAED，患者伴或不伴血清AFP水平升高。由于GAED具有管状、乳头状或囊腺样结构，组织学上与普通的胃腺癌类似，且临床中血清AFP的检测并未在胃癌患者中普及、病理学诊断中忽视了具有透明细胞质特征的胃腺癌、诊断时易忽略GAED原始肠上皮分化的特点等原因而被误诊为高分化或中分化腺癌，从而被低估其恶性程度而导致错误的诊治和预后评估，从而导致GAED的检出率较低。因此，应提高对GAED的诊断意识和诊断水平。典型的GAED细胞可见腺管样或乳头状结构，形似普通的高分化或中分化胃腺癌，肿瘤细胞具有特征性的透明细胞质，与肠母细胞相似。GAED同时具有胚胎性肠上皮分化和肠型分化的表型。胚胎性分化表现为肿瘤细胞表达AFP、Glypican-3、SALL4等多种癌胚蛋白，GAED至少表达此3种标志物之一，其中，SALL4必须呈弥漫且中等强度以上的阳性表达方可作为GAED的诊断依据。根据组织形态学特征及免疫组化结果可明确诊断GAED，血清AFP水平是否升高不能作为诊断GAED的必要条件。肿瘤较小时就可以出现脉管瘤栓、脉管侵犯及神经侵犯，同时出现淋巴结转移，说明GAED具有极强的侵袭、转移能力。

本病例报告中，3例患者的Glypican-3均呈阳性表达，1例患者的SALL4呈强阳性表达，1例患者的AFP呈阳性表达，与相关文献报道中的相关结论（Glypican-3诊断肝样腺癌的灵敏度最高，SALL4诊断肝样腺癌的特异度最高，AFP并非诊断肝样腺癌所必须的指标）基本一致[3]。有研究发现，局限于胃黏膜层的GAED可表现出典型的胚胎性肠母细胞分化的特点，但随着GAED的进展，在肿瘤深部侵袭的病灶内可出现明显的肝样腺癌区域，肿瘤细胞呈实性巢片样排列，并表达AFP，随着肿瘤的进展，GAED可向肝样腺癌转化，提示GAED与肝样腺癌可能属于同一实体；胃肝样腺癌与GAED具有相似的病理学特征和免疫表型，肝样腺癌可能是一种实性的GAED亚型[4]。因GAED的病例数较少，目前并未明确GAED与普通腺癌在HER2和微卫星稳定性方面的差异。

GAED的组织学起源和发病机制尚不明确。王燕等[5]提出，胃组织中具有干细胞特性和多向分化潜能的胚胎细胞，在肿瘤的演变过程中易出现恶变，从而发展为不同分化程度的肿瘤。Zhang等[6]认为其可能来自胚胎发育过程中胃黏膜内异常肝组织的恶变。胃和肝在组织学上均起源于胚胎早期的前肠，因此，部分原发性胃癌由于组织分化异常，可向肝细胞分化。有研究认为，肝样腺癌可以发生于全身多处器官，可能是内胚层肿瘤的重要组织学亚型[7]。

GAED应注意与以下肿瘤进行鉴别诊断：①胃转移性肝细胞癌。罕见情况下，GAED出现肝转移，导致肝肿块出现及血清AFP水平升高，同时组织学形态类似于肝样腺癌，并可表达AFP和Glypican-3。免疫组化法在鉴别GAED与胃转移性肝细胞癌时具有重要作用：GAED不表达HepPar-1，SALL4多呈弥漫强阳性表达，而在胃转移性肝细胞癌中，HepPar-1呈阳性表达，SALL4呈阴性表达；此外，CDX2、CD10等肠上皮化生的特异性标志物在GAED中呈阳性表达，而在胃转移性肝细胞癌中呈阴性表达。②临床上以肝脏肿物为首发症状时，GAED与肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）鉴别较困难。鉴别诊断要点：HCC常有肝硬化、慢性肝炎等肝脏基础性病变，一般无腺癌成分，而肝转移性GAED一般无肝脏基础性病变，常有腺癌的成分。③当胃肿物与肝脏肿物同时被发现时，首先考虑GAED转移至肝脏，因GAED具有较强的嗜血管特性，易形成脉管内癌栓，HCC转移至胃的情况罕见。④胃的转移性肾透明细胞癌。GAED具有明显的透明细胞质，当肿瘤细胞可表达CD10时，与肾透明细胞癌有一定的相似性，免疫组化染色可标记除CD10以外的肠型分化标志物和上述3个癌胚蛋白。GAED显著的细胞学特点和特殊的免疫表型有助于将其与普通腺癌区分。因此，临床中病理诊断发现广泛的脉管瘤栓、脉管侵犯、神经侵犯和淋巴结转移时，应高度警惕GAED的可能。

需要结合患者临床资料、内镜检查、组织形态学及免疫表型综合分析，以达到准确诊断GAED的目的。GAED易侵犯血管，肝转移发生率高，因此，患者的预后极差，上述病例随访至今已有1例患者死亡。若能早期发现、早期治疗，患者的治疗效果会明显改善。因此，建议临床医师对于内镜提示胃癌的患者常规进行血清AFP检测，可能有助于GAED的早期检出；针对具有透明细胞质、脉管瘤栓、脉管及神经侵犯、淋巴结转移的胃癌组织标本进行AFP、Glypican-3、SALL4的免疫标记，提高对GAED的诊断水平，辅助临床正确诊疗方案的制订和预后的评估。