高血压血液微循环功能障碍及其机制研究进展*

李璐含仉红刚

高血压作为常见的慢性病，是心血管疾病的最主要危险因素，在高血压病的进程末期常常会造成器官损伤。外周循环阻力增加是原发性高血压的发生与发展过程中一个重要的环节。总外周阻力中约有70%是由小动脉提供的，即大动脉与静脉之间血压下降的大部分过程发生在这个部位。血液微循环指的是微小血管内的血液循环，包括：小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉。诸多研究表明，血液微循环功能障碍是心血管疾病靶器官损害形成的重要基础，是心血管疾病发生的主要原因及加重因素[1]，也是高血压防治的研究方向之一。目前对于高血压的发生发展与微循环功能障碍的关系有诸多研究与推测，本文主要综述血液微循环功能改变及其机制研究进展。

1 高血压病程中的微血管数量变化

1.1 微血管稀疏

有研究[2]表明，高血压与并联小动脉以及毛细血管数量的减少有关， 并在组织灌注中造成严重后果。生理静息条件下，机体多数器官的大部分微血管网处于关闭状态，构成适应新陈代谢增加时所需的流量储备。微血管稀疏有可能是功能性的或结构性的，或者两者兼有。功能性稀疏是指微血管在解剖学上仍旧存在但却没有血流灌注，结构性稀疏则指微血管数的绝对值减少，可以通过组织学定量或通过在最大血管舒张和最优灌注压力的条件下对体内微血管床的观测来确定。

原发性高血压微血管的功能性稀疏和结构性稀疏通常可以同时存在[3]。许多实验性高血压模型和组织，如骨骼肌、肠和皮肤等[4，5]中都观察到微血管的结构性稀疏，但在脑中尚未发现[6]。自发性高血压大鼠微血管结构性稀疏在非常早期(4周龄)的时候就可以出现[7]。大量的实验数据表明在成年高血压动物中，心肌毛细血管数量会减少，每平方毫米的组织横截面中微血管数量更少[8]，但是在幼年的自发性高血压大鼠(2.5个月，身体尺寸快速增长，血管生成比后期更活跃的阶段)已经肥厚的左心室中血管密度仍然正常，而老年(7个月)的高血压大鼠则能检测出心肌微血管的结构性稀疏[9]，提示高血压大鼠微血管的生长速度跟不上逐渐增加的心肌质量和心肌细胞数量。

临床实验研究表明，高血压患者在发病早期就会出现皮肤表面毛细血管的密度降低，微血管数量减少，微循环通路开放数量减少，且皮肤的毛细血管稀少可能早于原发性高血压的临床发作。Antonios等[10]研究发现，50例高血压临界患者和具有家族遗传倾向但血压正常的受试者都显示出手指背部皮肤毛细血管密度异常减少。Debbabi 等[11]对手指的第二指骨背部皮肤的研究表明，无论治疗与否，高血压人群心血管疾病风险的Framingham分数与毛细血管密度均呈负相关。

通过以上研究结果推测全身性弥漫性微血管稀疏可能会预示着原发性高血压的发生，但是另一方面，在继发性高血压动物模型中也观察到微血管稀疏，说明其也可能是疾病的下游结果[8]。原发性高血压和与血管稀疏之间的因果关系目前还没有定论。

1.2 微血管稀疏的发生机制

血压等机械力是否为微血管稀疏的原因尚无定论。在肾动脉上游腹主动脉部分结扎引起的继发性高血压大鼠模型中，Boegehold等[12]观察到大鼠后肢肌肉结构性小动脉稀疏，该模型中这些血管床未处于高血压下，提示了微血管稀疏与压力无关的机制。相反，在内皮一氧化氮(NO)合成酶基因缺陷的小鼠中，小动脉稀疏伴随着高血压的发展而发生，而在血压由于肼屈嗪(一种血管扩张剂)的长期给药干预而保持血压正常的动物中，小动脉的稀疏进程被终止[13]，表明微血管数量的减少可能与血压相关。

微血管密度降低的原因可能是血管被破坏或血管生成不足。有研究利用体内视频显微镜观察了不同疾病阶段自发性高血压大鼠的骨骼肌微循环，得出结论：非神经因素首先引起小动脉的可逆闭合(功能性稀疏 )，随后解剖消失(结构性稀疏)。还有研究[14]表明，氧化应激引起的内皮细胞凋亡也显示出了显著的作用，氧化应激可能与膜结合的烟酰胺二核苷酸磷酸氧化酶的异常激活有关，该酶可以被血管紧张素Ⅱ还原。

近年来血管生成不足引起人们的广泛关注，在遗传性高血压动物模型幼龄时即可看到微血管密度降低[7]，并且在具有家族性疾病倾向的血压正常的人中[15]也存在微血管密度降低，提示可能是微血管发育缺陷，血管生长无法跟上器官生长的步伐。NO和肾素-血管紧张素系统在该过程中起着至关重要的作用，是将血管生成和血压长期控制异常联系起来的另一个主要原因。NO不仅是血管舒张剂，而且对于伤口愈合中合适的血管出芽生成非常重要，在慢性药物抑制NO合成诱导的实验性高血压中已经直接证实了血管生成受损[22]。

肾素-血管紧张素系统也与血管生成密切相关，但可能是一种更复杂的方式，涉及拮抗和疾病背景的相互作用。骨髓来源的循环内皮祖细胞(EPC)是参与血液微循环与高血压调节的另一因子，EPC的募集有助于在缺血、恶性或炎性组织中生成新的微血管[17]。在既往无心血管病史的成人中，循环系统中EPC的数与Framingham风险指数呈负相关[18]。在高血压动物和人中，EPC细胞衰老速度加快[19]。此外，用奥美沙坦(血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂)治疗糖尿病患者，能提高循环系统中EPC的数量[20]，血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂的施用与冠状动脉疾病中这些细胞的高水平相关[21]，虽然只是推测，但是EPC功能障碍在高血压的病理进程中担任的角色仍然值得进一步探索。

2 高血压病程中的微血管结构变化

高血压除了与微血管数量的变化相关，还与微血管的结构变化密切相关。在一些高血压动物模型如SHR大鼠中，有数据表明在高血压前期，实验动物血压与对照组动物相同时，已经存在微血管结构的改变，即肠系膜小动脉的R/h比(R：血管半径，h：血管壁厚度)增加[22]。小动脉重塑是轻度原发性高血压患者最普遍且可能是最早形式的靶器官损伤[23]。血管重塑呈现一种与血压相关的函数变化，这种反应是基于一个简单的保护周壁压(σ)的机制，函数定义为：σ=P*R/h,其中P是跨壁压。在大动脉中，血压急剧升高引起血管膨胀，R增加，h减少，因此σ增加。平滑肌细胞的生长反应被激活，直到h变得足够高以正常化σ，这是高血压大动脉肥厚重塑的典型机制，是一种外向型肥厚性重塑。对于同样的P的增加，小动脉则表现出完全不同的行为方式，这主要是因为小动脉R / h比远低于大动脉，很难对σ的变化起到大的作用。更重要的是，在小动脉水平上，肌源性紧张导致随着P的增加R会减少。所以小动脉中，周壁压不会增加，甚至可能减少，导致高血压不会引起小动脉肥大。相反，小动脉壁经历了一种渐进的结构变化，称为内向型营养性重塑，该过程由平滑肌细胞和细胞外基质的重排组成，但其细胞数量和质量保持恒定。尽管肌原纤维活性恢复正常，但最初由于肌原性反应引起的管径狭窄和增加的h/R比却仍然存在。

2.1 微血管结构变化对血压的影响

有一种“血管放大器”假说认为：小阻力动脉血管的h/R比增加会放大任意的高血压刺激因素的效果。Folkow[24]认为尽管平滑肌缩短量相同，但是在高血压中，由于小动脉的h/R比的增加导致管腔阻力增加，所以血管压力远大于正常控制的血压压力[25]。无论是在高血压动物模型亦是高血压人群中，某些血管收缩因子对此的反应都较为明显，如在高血压前期和高血压期间的高血压大鼠和高血压兔，由肾上腺素和其它血管收缩因子引起的血管收缩程度增加[26]。但是有些证据反对该假说：因为SHR大鼠的血管在不存在肌原纤维的情况下，任何压力下都会引起血管直径减小，但是当肌原纤维存在时，在整个生理学压力范围内都未观察到直径的差异，且虽然高血压的管腔h/R增加了，但肌原纤维并没有增强[27]，在不同程度的透壁压下，SHR与正常血压的WKY对照大鼠之间肠系膜小动脉的管腔直径方面存在不变的差异，表明小动脉重塑在血管阻力方面对高血压效应的放大作用很小。然而，在3个逐渐增加的透壁压水平中，WKY的内径保持在150、175和200μm左右，SHR相应的内径值为125、150和175μm，在两组间存在阶段性差异增加，支持了存在一定程度上的放大假说[28]。

另外，血液微循环的改变可能与清晨血压的突然升高有关，可反过来增加心血管事件风险。有证据表明，人小阻力动脉水平的结构性改变也会放大血管反应，并在最大血管扩张时减少器官的流量储备。在正常对照组和原发性高血压患者中，腔内压或透壁压的增加与血管收缩有关，以代偿保护组织免受过度灌注。这种自动调节功能对于确保远端毛细血管压力的稳定，并防止或减少器官损伤也是至关重要的。在一些实验和临床工作中观察到微血管结构改变和血液动力学效应之间明显分离。在高血压人群中，对臂动脉血压有相似影响的药物对微血管结构有不同的影响。并且在治疗轻度原发性高血压期间血压和全身血管阻力的变化不能预测微血管结构的变化。尽管有这些因素，但毫无疑问，微血管结构的变化对高血压并发症和心脑血管事件的发展具有深远和直接的影响。

2.2 血液微循环与主循环结构变化之间的关系

微血管结构不仅是血管的阻力部位，也可能是大多数波浪反射的起点，这些波浪反射会增加老年人的中央收缩压[29]。动脉的脉动增加，可能会传递到小动脉中并加重阻力血管损伤[30]。

皮下小动脉的壁与管腔比(h/R)和脉搏压(大动脉硬化的粗略指标)被当做评估小动脉重塑是否为高风险高血压患者前兆的指标，表明血液微循环中的结构改变和大动脉的机械性质的改变是预测高血压的两个最重要的因素。

已有研究[31]分析了大动脉硬化指数与皮下小阻力动脉h/R之间的可能关系。h/R值与臂收缩压/脉搏压以及中心收缩压/脉搏压均显着相关。h/R值与颈-股脉搏波速度呈正相关， 在调整了年龄和平均血压后这种相关性仍然存在，h/R值与大动脉扩张指标亦相关，并且在调整潜在混杂因素后，这些相关性亦存在[32]。

有研究[33]提出了一种评估视网膜小动脉形态的无创方法(激光多普勒扫描血流量测量)并进行了验证。Ott等[34]用这种非侵入性方法证明，中央脉搏压和中心增强指数(标准化为每分钟心跳次数)与视网膜小动脉h/R相关。多元回归分析揭示了h/R值与中央脉搏压独立相关，但与其它经典心血管危险因素无关。使用相同的技术，可以证明视网膜小动脉的h/R值与临床收缩压/脉搏压，24h收缩压/脉搏压以及中心收缩压/脉搏压显著相关[35]。以上研究提示影响大动脉变化的中心脉搏压是视网膜小动脉血管重塑的独立决定因素，表明高血压引起的微血管和大血管变化之间是相互影响和干扰。

h/R比值增加和小动脉稀疏是平均血压升高的主要因素。在高血压基础上，较高的平均血压会通过增加动脉壁的组织成分来增加大动脉硬度成为增加脉压的主要决定因素，反过来又损害不同器官(心脏，大脑，视网膜，肾脏)中的小动脉，且加重靶器官损伤的发展[36]。即大动脉和微血管之间的相互影响加剧动脉损伤，使其陷入一种恶性循环。

高血压在一定程度上会引起血管的早期老化，这种表现在大动脉和小动脉中相似[37]。对于大动脉硬化的预防/消退有效的抗高血压药物，如钙通道阻滞剂和肾素-血管紧张素阻滞剂(ACE抑制剂，血管紧张素II受体阻滞剂)对微血管重塑的消退亦有效[38]。

3 高血压的血管内皮功能障碍与血液微循环

血管内皮由锥形分布在血管内壁表面的单层内皮细胞构成，与血流平行。血管内皮暴露在血流的剪切力下，承担着维持血管完整性的重要作用。血流的层状剪切力能激活多种抗凝血、抗粥样硬化、抗血栓途径，尤其能激活内皮细胞释放NO。NO是血管舒张和促血管生成的主要因子，有利于维护局部血管功能和血压正常，并通过促进血管内皮生长因子的释放来促进血管生成和血管重塑，应对血流的剪切力。NO的抗凝、抗血栓、抗动脉粥样硬化的功能是通过抑制血小板聚集、抑制内皮细胞对白细胞的黏附以及抑制平滑肌细胞的扩散和迁移来实现的。而血管网的末梢部位，即微血管网对内皮来源的血管活性物质极为敏感，因此内皮损伤在血液微循环改变中占有先导地位。

内皮功能通常通过测量由机械力或药理刺激引起的NO依赖性血管舒张度来评价，而内皮损伤，以NO依赖性的血管舒张减少为标志，是最早的大血管和微血管损伤的表现。内皮细胞释放的因子在末梢阻力血管中起重要作用，内皮损伤会导致小动脉的结构和功能性异常。内皮细胞凋亡或继发于血管内皮NO释放不足导致的血管生成不足会造成微血管稀疏[39]。引起内皮损伤的一种原因是其长期处于氧化环境下，这是一种多因素引起的紊乱，通常由于长期暴露于心血管危险因素下导致，引起内皮的活化：未活化的内皮暴露于活性氧化物下，随着过氧化氢的积累，氧化还原和NO生物利用度降低，进一步转变成炎症前表型[39]。对于继发性高血压中内皮损伤作为前期变化的病理机制的一个比较可信的假说是：代谢废物的累积和长期的氧化压力，导致长期慢性的内皮损伤和活化，促进血管功能和结构改变，尤其在微血管网中。

4 总结与展望

综上所述，微血管稀疏以及小动脉的结构性变化都与血压的升高有关，并且与血管内皮功能障碍密切相关。虽然目前对原发性高血压和血液微循环障碍之间具体的病理机制仍不明确，多个研究和实验数据之间存在着无法解释的不同和矛盾，但是已经证实在原发性高血压发展的早期，就已经存在血液微循环功能障碍，这为原发性高血压的治疗和防治提供了新的方向和策略。未来，对于原发性高血压和家族性高血压的早期筛查可以从微循环的变化着手；而对早期高血压患者，除了控制血压外，还需要通过控制和改善微循环功能障碍，减缓乃至逆转高血压的发生发展进程。