溃疡性结肠炎的治疗：基于欧洲共识和中国共识*

万 健 吴开春

空军军医大学西京消化病医院肿瘤生物学国家重点实验室(710032)

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种病因不明的慢性非特异性肠道炎性疾病，病程长期反复，治疗难度大，近年来随着医疗水平的不断提升，新的治疗药物和方式逐渐问世[1]。2017年欧洲克罗恩病和结肠炎组织(ECCO)发布了第3版关于UC的诊治共识[2](以下简称欧洲共识)。2018年中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组亦推出了新修订的《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见》[3](以下简称中国共识)。中国和欧洲共识均强调UC的治疗需根据患者疾病严重程度、病变范围、疾病复发频率、既往药物治疗反应、药物不良反应以及肠外表现等因素制订方案，均强调识别重度UC并收入院积极治疗。本文在欧洲共识和中国共识的基础上就UC的治疗作一综述。

一、活动期UC的治疗

1. 直肠炎：欧洲共识强调，轻中度直肠炎首选美沙拉秦栓剂1 g/次，1次/d。局部美沙拉秦治疗比局部激素治疗更有效。局部美沙拉秦与口服美沙拉秦联合应用则更加有效。难治性直肠炎可能需要使用激素、免疫抑制剂和生物制剂。

中国共识在欧洲共识的基础上强调轻度UC可视情况单独局部用药，中度UC则应联合用药。局部用药包括：美沙拉秦栓剂0.5～1.0 g/次，1～2次/d；美沙拉秦灌肠剂1～2 g/次，1～2次/d。并指出难治性直肠炎产生的原因包括患者依从性差、药物黏膜浓度不足、局部并发症、诊断有误以及常规治疗疗效欠佳等。

2. 左半结肠炎或广泛结肠炎：欧洲共识强调，轻中度左半结肠炎和广泛结肠炎应先用美沙拉秦灌肠液≥1 g/d联合口服美沙拉秦>2.4 g/d治疗，治疗无反应者和中重度UC患者适用激素治疗。轻中度左半结肠炎患者是否需口服激素取决于患者对5-氨基水杨酸(5-ASA)的治疗反应和耐受情况，若患者症状加重、直肠出血超过10～14 d或在40 d适当的5-ASA治疗后未达到所有症状缓解，即需给予口服激素治疗。

中国共识推荐的ASA制剂使用方法：美沙拉秦2～4 g/d，分次口服或顿服；柳氮磺吡啶3～4 g/d，分次口服；巴柳氮4～6 g/d，分次口服；奥沙拉秦2～4 g/d，分次口服。中、欧共识均强调美沙拉秦顿服与分次服用等效且顿服并不增加不良反应。口服5-ASA与口服柳氮磺吡啶等效，但5-ASA具有更好的耐受性和安全性。足量5-ASA治疗(2～4周)症状控制不佳，应及时改用激素(泼尼松0.75～1 mg·kg-1·d-1，其他激素按泼尼松剂量换算)，达到症状缓解后逐渐缓慢减量至停药。硫嘌呤类药物适用于激素无效或依赖者。我国研究指出，硫唑嘌呤剂量1～1.5 mg·kg-1·d-1有较好的疗效和安全性[4-5]，而欧美推荐剂量为1.5～2.5 mg·kg-1·d-1[6]。当激素和免疫抑制剂无效、激素依赖或不能耐受上述药物时，考虑给予英夫利西单抗(infliximab, IFX)治疗，5 mg/kg，静脉滴注，在第0、2、6周进行诱导缓解，随后每隔8周给予相同剂量作为维持治疗[3]。使用IFX前接受激素治疗者应继续原先的治疗，在临床完全缓解后将激素逐步减量至停药。对于原先使用免疫抑制剂无效者，无需继续合用免疫抑制剂；但对IFX治疗前未接受过免疫抑制剂治疗者，IFX与硫唑嘌呤合用更加有效[3]。

3. 重度UC：重度UC的诊断标准为血性腹泻≥6次/d伴随以下任意一种全身毒性症状：脉搏>90次/min，体温>37.8 ℃，血红蛋白<105 g/L，红细胞沉降率>30 mm/h，C-反应蛋白>30 mg/L。重度UC患者需及时住院治疗。

一般治疗策略包括：①维持水电解质平衡；②明确是否合并巨细胞病毒或艰难梭菌感染，对合并感染者给予合适的治疗[7]；③预防性使用低分子肝素以减少血栓形成风险；④停用抗胆碱能药、止泻药、非甾体消炎药以及阿片类等可引起结肠扩张的药物；⑤抗菌药物仅在考虑合并感染或手术前使用；⑥营养支持治疗。

此外，欧洲共识提出：①维持血红蛋白在80～100 g/L以上；②若患者可耐受且药物可在肠道滞留足够时间，建议继续局部治疗(激素或美沙拉秦)； ③多学科合作对治疗尤为重要。

重度活动期UC的推荐治疗方案为静脉激素治疗。中国共识：甲泼尼龙40～60 mg/d或氢化可的松300～400 mg/d；欧洲共识：甲泼尼龙60 mg/d或氢化可的松100 mg/次，4次/d。加大剂量不会增加疗效，但降低剂量会使疗效减弱，推注和持续滴注疗效相当。

应在静脉激素治疗的第3 d评估疗效。静脉激素治疗无效的患者可选择环孢素、他克莫司、IFX或手术。应根据患者排便频率、血便量、全身状况、腹部体格检查、血清炎症指标等因素判断是否“无效”。若经4～7 d的挽救治疗后病情仍无改善，推荐行手术治疗[3]。

环孢素：当重度UC患者激素治疗无效或不宜接受激素治疗时，环孢素单药治疗是一种有效选择[8-9]。初始剂量2 mg·kg-1·d-1是临床使用环孢素的标准剂量。环孢素治疗窗窄、不良反应多(包括3%～4%的死亡率)，因此用药期间需定期监测血药浓度，严密监控不良反应。有效者待症状缓解后改为口服用药(不超过6个月)，再逐渐过渡至硫嘌呤类药物维持治疗。欧洲共识指出若UC患者对足量嘌呤类药物反应不佳，则可能不再适用环孢素作为挽救治疗。

他克莫司：他克莫司亦是一种钙调磷酸酶抑制剂类免疫抑制剂，与环孢素作用机制相似。短期疗效与环孢素相同。

IFX：IFX是对激素治疗无效患者较为有效的挽救治疗药物[10-11]，使用方法同上文所述。

欧洲共识强调不同患者选择的挽救治疗方案应个体化。合并低胆固醇血症或低镁血症的患者使用环孢素易引起神经系统不良反应，该类人群应避免静脉使用环孢素。一般而言，手术治疗前选择一种挽救方案即可。序贯治疗的风险对激素治疗无效的UC患者是可接受的，但现有证据不充分，因此既不推荐亦不反对序贯挽救疗法。

4. 激素依赖的活动性UC：对于激素依赖的患者，欧洲共识提出应给予硫嘌呤类药物、抗肿瘤坏死因子(TNF)药物(与硫嘌呤类联用最佳，至少使用IFX时与硫嘌呤联用)、维多珠单抗或甲氨蝶呤。如治疗失败，应考虑使用另一种抗TNF药物、维多珠单抗或行结肠切除术。中国共识推荐使用硫嘌呤类药物或IFX，而未提出应用其他生物制剂。

有研究[12]表明IFX联合硫唑嘌呤比单独使用IFX更有效。欧洲共识提出抗TNF失败后选择第2种抗TNF治疗，然而研究数据有限。欧洲共识着重介绍了维多珠单抗，提出无论是当前的激素、免疫抑制剂亦或是先前的抗TNF治疗均不影响维多珠单抗在诱导或维持期的疗效。目前尚无关于维多珠单抗治疗失败后应用抗TNF治疗的研究报道。

5.口服激素无效的活动性UC：对于口服激素无效的活动性UC患者，需排除其他原因如巨细胞病毒、艰难梭菌感染或癌变。 口服激素无效的中度UC患者应给予静脉激素治疗或抗TNF(至少使用IFX时优先考虑与硫嘌呤联合治疗)、维多珠单抗、他克莫司治疗。如治疗失败可考虑另一种抗TNF、维多珠单抗或行结肠切除术。

6. 免疫抑制剂治疗无效的UC：对于免疫抑制剂治疗无效的UC患者，需先排除巨细胞病毒或艰难梭菌感染。对硫嘌呤治疗无效的中度UC患者，欧洲共识推荐予抗TNF(至少使用IFX时与硫嘌呤联合治疗)或维多珠单抗治疗。在治疗失败的情况下，应考虑使用不同抗TNF制剂或维多珠单抗。如果进一步的药物治疗未达到明确的临床效果，则推荐行结肠切除术。中国共识推荐使用IFX，未提出其他生物制剂的使用。

IFX与阿达木单抗的疗效无显著差异。对于免疫抑制剂治疗无效者，IFX与硫嘌呤联合治疗可能会抑制抗体产生或增加IFX的谷浓度和治疗效果，然而此结论系基于间接数据，有待进一步证实。对于阿达木单抗、戈利木单抗或维多珠单抗，均无证据支持同时使用免疫抑制剂可增加疗效。

二、维持缓解治疗

维持治疗的目的是维持无激素缓解，包括临床症状缓解和内镜下缓解。关于维持治疗的对象，欧洲共识推荐所有患者均接受维持治疗，而对部分病灶局限于直肠的患者，可接受间歇治疗。中国共识提出除轻度初发、很少复发且复发时为轻度易于控制者外，均应接受维持治疗。

维持治疗方案的选择由以下因素决定：疾病范围、疾病过程(发作频率和强度)、曾经行维持治疗方案的失败情况和不良反应、最近复发的严重程度和诱导缓解方案、维持治疗方案的安全性以及预防肿瘤发生。有研究表明，缓解期短、复发频率高、存在肠外表现、对药物治疗的依从性差以及低纤维饮食是复发的危险因素[13-15]。维持治疗的逐步升级方案包括增加口服或直肠ASA制剂的剂量、加用硫嘌呤类药物、抗TNF或维多珠单抗治疗。美沙拉秦维持治疗应长期坚持，可减少结肠癌发生风险。尽管硫唑嘌呤、抗TNF或维多珠单抗治疗时间可能需延长，但因证据有限，对上述药物维持治疗的疗程未作推荐。

1.ASA制剂：对美沙拉秦或激素(口服或直肠用药)有应答的患者，美沙拉秦可作为一线维持治疗方案。美沙拉秦直肠给药是直肠炎维持治疗的一线疗法，亦是左半结肠炎的可选方案。美沙拉秦口服制剂和直肠给药制剂联合使用可作为二线维持治疗方案，缓解率较高。加用直肠给药是单纯口服5-ASA治疗后复发患者的一种选择。口服美沙拉秦的维持缓解有效剂量为2 g/d，顿服是推荐的给药方案，与分次口服疗效和安全性相当，但依从性更高。对于直肠局部治疗，3 g/周的剂量分次使用足以维持缓解。

2. 硫嘌呤类药物：硫嘌呤类药物推荐用于以下情况：使用推荐剂量美沙拉秦后早期或频繁复发或不能耐受美沙拉秦的轻中度患者；激素依赖患者；环孢素或他克莫司有效的患者。硫嘌呤类药物的维持剂量与诱导缓解时相同[3]。

3. 生物制剂：抗TNF或维多珠单抗可用于一线生物治疗。对抗TNF治疗有应答的患者，继续使用抗TNF药物维持缓解，是否联合应用硫嘌呤类药物均可。硫嘌呤类药物是维持缓解的备选方案。对于既往使用抗TNF药物治疗失败者，维多珠单抗治疗有效。对维多珠单抗有应答的患者，可使用维多珠单抗维持缓解治疗。IFX、阿达木单抗、戈利木单抗、维多珠单抗在UC维持缓解和临床应答方面的优劣尚无定论，需进一步研究。IFX维持剂量推荐每隔8周使用1次，每次5 mg/kg。

抗TNF制剂的血药浓度与临床结局有量效关系。药物浓度检测有利于治疗结局，尤其是在维持治疗期间。基于药物浓度给予IFX治疗量的患者复发率明显下降，且可节约总体费用。

4. 益生菌：有研究[16]表明，大肠埃希菌Nissle在UC维持缓解方面并不劣于5-ASA。但无证据表明其他益生菌有助于UC患者维持缓解。

三、结语

近年国内外发布了诸多关于UC诊治的共识意见。2018年版中国炎症性肠病诊治共识是在借鉴国外共识的基础上，结合我国研究成果和实际情况，对2012年版共识[17]进行了修订，为我国UC患者的诊治提供依据和指导。除IFX外，中国共识中并未涉及其他生物制剂用于UC的治疗，如阿达木单抗、戈利木单抗、维多珠单抗等。美国食品药品监督管理局先后批准IFX、阿达木单抗和戈利木单抗用于中重度UC的治疗。然而迄今为止，生物制剂在我国并未被批准用于UC的治疗，因此其使用方法仅能参考国外经验和我国相关临床试验。此外，我国关于UC的临床研究数量十分有限，有待后期开展更多临床试验以进一步提供参考。